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Insulindetemir und Racecadotril

30.08.2004  00:00 Uhr
Neu auf dem Markt

Insulindetemir und Racecadotril

von Kerstin A. Gräfe, Eschborn

Das Langzeit-Insulinanalogon Insulindetemir bindet an Albumin und gelangt deshalb verzögert in den Blutkreislauf. Es soll das Risiko für nächtliche Hypoglykämien signifikant reduzieren. Mit Racecadotril steht erstmals eine Option zur symptomatischen Behandlung der Diarrhö bei Säuglingen und Kindern zur Verfügung.

Insulindetemir

Insulindetemir (Levemir®, Novo Nordisk) ist ein neues, lang wirkendes Humaninsulinanalogon zur Anwendung als Basalinsulin in Kombination mit einem mahlzeitenbezogenen kurz beziehungsweise schnell wirkenden Insulin. Durch den neuartigen Verzögerungsmechanismus von Insulindetemir wird das Risiko für nächtliche Hypoglykämien deutlich reduziert. Zusätzlich konnte in Studien nachgewiesen werden, dass die intensivierte Therapie mit Levemir nicht mit einer unerwünschten Gewichtszunahme verbunden ist.

Insulindetemir verfügt über ein neuartiges Verzögerungsprinzip, von dem man sich eine einzigartige Pharmakokinetik und -dynamik verspricht. Eine Kette freier Fettsäuren (C14-Myristinsäure an Position B29) führt in der nativen Form zur Aggregation der Hexamere und in der Form der Monomere zur Bindung an Humanalbumin. Nur die freie Form bindet an den Insulinrezeptor und ist somit biologisch aktiv, während der zu 98 Prozent gebundene Teil langsam aus der Albuminbindung dissoziiert. Dadurch lässt sich eine homogene, lange Insulinwirkung ohne unerwünschte Spitzenkonzentrationen erreichen.

Die Wirkdauer beträgt in Abhängigkeit der Dosis bis zu 24 Stunden. Daraus ergibt sich eine einmal oder zweimal tägliche Verabreichung. Levemir wird subkutan in den Oberschenkel, die Bauchdecke oder es den Oberarm injiziert werden. Es darf nicht in Insulinpumpen angewendet und nicht intravenös verabreicht werden, da dies zu schweren Hypoglykämien führen kann. Wenn Levemir mit anderen Insulinpräparaten gemischt wird, kann sich das Wirkprofil einer oder beider beteiligten Komponenten verändern.

Die Dosierung von Levemir muss individuell angepasst werden. Eine Einheit Insulindetemir entspricht einer I.E. Humaninsulin. Der Wechsel von einem intermediär oder langwirkenden Insulin zu Levemir kann eine Anpassung von Dosis und Zeitpunkt der Applikation erforderlich machen. Während des Übergangs und in den ersten Wochen danach wird eine engmaschige Blutzuckerkontrolle empfohlen. Eine begleitende antidiabetische Behandlung (kurzwirkendes Insulin oder orale Antidiabetika) muss eventuell angepasst werden.

Die maximale Serumkonzentration wird innerhalb von sechs bis acht Stunden nach der Applikation erreicht. Bei zweimaliger Gabe pro Tag wird nach zwei bis drei Dosisgaben ein stabiler Zustand der Serumkonzentration erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei subkutaner Injektion bei ungefähr 60 Prozent. Der Abbau von Insulindetemir entspricht dem von Humaninsulin; alle gebildeten Metaboliten sind inaktiv. Die terminale Halbwertszeit liegt in Abhängigkeit von der Dosis zwischen fünf und sieben Stunden.

Wirksamkeit und Sicherheit von Levemir wurde in multizentrischen, offenen, randomisierten vier- bis sechs- beziehungsweise 12-monatigen Studien bei Erwachsenen mit NPH-Insulin verglichen. Zusätzlich zu Insulin Aspart oder Humaninsulin wurden 1575 Typ-1- und 871 Typ-2-Diabetiker mit Levemir und 887 Typ-1- und 540 Typ-2-Diabetiker mit NPH-Insulin behandelt. Die HbA1c-Werte nach Levemir Behandlung waren in allen Studien mit Typ-1-Diabetikern, beziehungsweise in einer von zwei Studien mit Typ-2-Diabetikern, mit der NPH-Insulin Behandlung vergleichbar. Der Nüchternblutzucker war in drei Studien bei Typ-1-Diabetikern mit Levemir im Vergleich zu NPH-Insulin signifikant verbessert, während er bei Typ-2-Diabetikern vergleichbar war. In zwei Studien mit Typ-1-Diabetikern war das nächtliche Hypoglykämierisiko unter Levemir signifikant geringer. Insgesamt unterschied sich die Hypoglykämierate im Vergleich zu NPH-Insulin nicht. Häufigste Nebenwirkung neben der Hypoglykämie waren Rötungen, Schwellungen und Juckreiz an der Injektionsstelle. Die mit Levemir behandelten Diabetiker konnten ihr Gewicht im Vergleich zu den mit NPH-Insulin behandelten halten, bei denen das Gewicht durchschnittlich zunahm.

Racecadotril

Ab dem ersten August steht der Enkephalinase-Hemmstoff Racecadotril (Tiorfan®, Trommsdorff) in Deutschland zur symptomatischen Behandlung der Diarrhö bei Säuglingen (ab drei Monaten) und Kindern zur Verfügung. Er soll ergänzend zu einer oralen Rehydratation und zu den üblichen unterstützenden Maßnahmen eingesetzt werden. Damit bietet die Substanz für Kleinkinder eine wirksame Therapiemöglichkeit der Diarrhö, da Loperamid bei Kindern unter zwei Jahren auf Grund ihrer noch nicht ausgereiften Leberfunktion kontraindiziert ist. In Frankreich ist Racecadotril auch zur Bekämpfung der akuten Diarrhö bei Erwachsenen zugelassen.

Racecadotril ist ein Prodrug, das nach oraler Einnahme rasch aufgenommen und zu Thiorphan als aktiven Metaboliten hydrolysiert wird. Dieser ist ein Inhibitor der Enkephalinase, einer Zellmembran-Peptidase, die in verschiedenen Geweben, vor allem jedoch im Dünndarmepithel lokalisiert ist. Dieses Enzym baut exogene und endogene Peptide wie die Enkephaline ab. Daher schützt Racecadotril selektiv endogene Enkephaline, die im Verdauungstrakt physiologisch aktiv sind. Dies führt zu einer Verlängerung des antisekretorischen Effekts. Die Substanz wirkt ausschließlich im Darm antisekretorisch. Sie verringert die durch Choleratoxine oder Entzündungen bedingte intestinale Hypersekretion von Wasser und Elektrolyten und hat keinen Effekt auf die basale Sekretion.

Die empfohlene Dosis von Racecadotril richtet sich nach dem Körpergewicht: 1,5 mg/kg pro Einnahme, dreimal täglich. Das Granulat kann der Nahrung, einem Glas Wasser oder der Babyflasche zugegeben werden. Nach gründlicher Mischung sollte die Einnahme unverzüglich erfolgen.

Nach der oralen Einnahme beträgt die Zeit bis zur Hemmung der Plasma-Enkephalinase 30 Minuten. Die maximale Hemmung wird etwa zwei Stunden nach der Einnahme erreicht, die Plasma-Enkephalinase etwa acht Stunden lang gehemmt. Die Halbwertszeit beträgt circa drei Stunden. Racecadotril und seine Metaboliten werden hauptsächlich renal eliminiert.

Die Behandlung sollte bis zum Auftreten von zwei normalen Stuhlgängen fortgesetzt werden, wobei die Behandlungsdauer sieben Tage nicht überschreiten sollte. In zwei klinischen Studien mit Kindern reduzierte Racecadotril die Stuhlgewichte in den ersten 48 Stunden um 40 beziehungsweise 46 Prozent. Die Dauer der Durchfallerkrankung und der Bedarf einer Rehydratation wurden ebenfalls signifikant reduziert.

In klinischen Studien an 231 Säuglingen und Kindern wurden hauptsächlich Erbrechen (5,2 Prozent) und Fieber (2,2 Prozent) als Nebenwirkungen beschrieben. Gelegentlich kam es zu Hypokaliämie, Ileus und Bronchospasmus. In vereinzelten Pharmakovigilanz-Berichten wurde Hautausschlag bei Kindern beschrieben.

Interaktionen mit anderen Wirkstoffen sind beim Menschen bisher nicht bekannt. Da Tiorfan Saccharose enthält, ist das Mittel bei Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel kontraindiziert. Top

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