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Ein potenzieller biologischer Kampfstoff

03.02.2003
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Ricin

Ein potenzieller biologischer Kampfstoff

von Wolfgang Poelchen und Kerstin Wirkner, Erfurt

Ricin sorgte Anfang des Jahres für Schlagzeilen, als britische Antiterroreinheiten in einem Londoner Apartment Spuren des Toxins fanden. Das Gift eignet sich als biologischer Kampfstoff, da es einfach herzustellen und zu lagern ist und sowohl nach Inhalation, peroraler Aufnahme als auch nach einer Injektion tödlich wirken kann.

Ricin wurde erstmals 1888 von Stillmark beschrieben und nach dem lateinischen Wort ricinus benannt, das soviel wie Ungeziefer, Laus, Zecke oder Holzbock bedeutet, da die Samen der Rizinusstaude Zecken ähnlich sehen. Andere Quellen besagen, dass sich das Wort von griechischen rikinos ableitet und Wunderbaum bedeuten soll. Ricin ist ein hoch toxisches pflanzliches Protein aus dem Samen der Rizinusstaude (Ricinus communis), die unter den Bezeichnungen Christuspalme, Hundsbaum, Läusebaum und Kreuzbaum bekannt ist. Wegen ihres sehr schnellen Wachstums trägt sie den Namen Wunderbaum. Die Rizinusstaude aus der Familie der Wolfsmilchgewächse (Euphorbiaceae) wächst im Mittelmeerraum zu einem bis zu 5 m hohen baumartigen Strauch und in den Tropen und Subtropen zu einem 13 m hohen Baum heran, der bis 60 cm lange, schildförmige, in mehrere eilängliche oder lanzettliche Lappen handförmig geteilte Blätter trägt.

Die Früchte sind kugelige, dreifächrige, weichstachlige oder glatte Kapseln mit drei fast ovalen Samen, die von einer harten, rotbräunlich marmorierten Schale umgeben sind. Sie tragen einen warzigen Anhang (Caruncula), deren Größe je nach Kulturvarietät zwischen 0,8 und 2,5 cm schwanken kann. Die Staude kommt in den Mittelmeerländern verwildert an Straßenrändern vor und wachsen in Mitteleuropa vielfach als Zierpflanze.

Der Wunderbaum ist eine uralte Ölpflanze Ägyptens. Ihre Samen wurden in Gräbern aus der Zeit um 4000 vor Christus gefunden. Heute kultiviert man sie in vielen Ländern der Erde zur Gewinnung des Castor- oder Rizinusöls, das vorwiegend für technische Zwecke verwendet wird, zum Beispiel der Herstellung von Anstrichmitteln und Kunstharzen, sowie als Weichmacher in der Kunststoffindustrie. Rizinusöl verbessert die Haftfähigkeit von Farben außerordentlich. Es ist auch in Kosmetika enthalten und wird medizinisch als Abführmittel genutzt. Naturvölker, zum Beispiel in Nepal, verwenden Rizinussamen als orales Empfängnisverhütungsmittel. Die Frauen essen während ihrer fruchtbaren Tage täglich ein bis zwei "Bohnen", um Schwangerschaften zu vermeiden. Diese Verhütungsmethode ist allerdings mit einem hohen Letalitätsrisiko behaftet.

Neben Öl (45 bis 55 Prozent), Kohlenhydraten und Alkaloiden enthalten die Samen bis zu 25 Prozent Eiweiß, so dass die Pressrückstände nach weitgehender Extraktion des Restöls und entgiftender Hitzebehandlung vielfach als Futter- und Düngemittel verwendet werden. Zu den Proteinen des Samens gehört neben niedermolekularen Glykoproteinen das hoch toxische Lektin Ricin (0,1 Prozent).

Tödliche Dosis

Rizinussamen führten immer wieder zu schweren Intoxikationen. Ursachen sind vermutlich das attraktive Erscheinungsbild und der haselnussartige Geschmack des Samens. Er enthält relativ hohe Konzentrationen des stark toxischen Ricins: Aus 1 g Samen kann 1 mg reines Toxin isoliert werden. Das bedeutet, dass bereits in einem Samen von circa 0,25 g die für einen Erwachsenen tödliche Dosis enthalten sein kann. Allgemein gilt der Genuss von 2 bis 20 Samen bei Erwachsenen als tödlich. Die letale Dosis für den Menschen wird mit circa 5 mg/kg KG angegeben (3).

Wird der Samen unzerkaut verschluckt, kann die Samenkapsel auch unbeschadet den Magen-Darm-Trakt passieren. Ricin wird nicht freigesetzt und eine Vergiftungssymptomatik tritt nicht auf. Falls die Samenkapsel beschädigt wird, gelangt Ricin in den Magen-Darm-Trakt. Dort ist es relativ stabil gegenüber eiweißspaltenden Enzymen, so dass auch bei peroraler Aufnahme viel Toxin resorbiert werden kann.

Eine Inaktivierung des Giftes ist durch Hitze möglich. Eine zehnminütige Behandlung bei 80 °C beziehungsweise einstündige Einwirkung von 50 °C zerstören das Protein.

Ribosomen inaktivieren

Ricin besteht aus zwei Polypeptidketten, die durch eine Disulfidbrücke verbunden sind. Die B-Kette (262 Aminosäuren, Mr 34kDa, Haptomer), ein so genanntes Lektin oder Phytohämagglutinin, heftet sich auf Grund ihres Zucker bindenden Potenzials an Galaktose- beziehungsweise Mannosereste der Zelloberfläche (5, 6). Dies führt zur Endozytose des gesamten Toxin-Rezeptor-Komplexes (7).

Die A-Kette (267 Aminosäuren, Mr 32kDa, Effectomer), eine hoch spezifische N-Glucosidase, wirkt als Ribosomen-inaktivierendes Protein (RIP): Sie spaltet von der 28S ribosomalen RNA einen Adeninrest ab (8). Diese Abspaltung verhindert die Bindung eines Elongationsfaktors, die Proteinsynthese wird angehalten und die Zelle stirbt (9).

Wahrscheinlich genügt ein einziges Molekül, um eine Zelle abzutöten. Das früher als einheitliche Verbindung betrachtete Ricin ist nach neueren Untersuchungen aus einem Komplex aufgebaut, der aus zwei Lektinen (RCL I und II) und zwei Toxinen (RCL III [Ricin D] und IV) besteht.

Ricin als Kampfstoff

Der Giftstoff Ricin, auch als ‚agent W‘ bezeichnet, wurde 1962 als chemischer Kampfstoff zum Patent angemeldet. Er wirkt als Atemgift. Ricin ist ein dual-use-Stoff, das heißt er fällt als Nebenprodukt bei der Produktion von Rizinöl an, das zu technischen oder medizinischen Zwecken genutzt wird. Ricin selbst befindet sich im Erprobungsstadium als Zytostatikum. Gleichzeitig ist sein Einsatz als Kampfstoff möglich, seine Produktion aber nicht zu unterbinden oder kontrollieren.

Spektakulär war ein Ricinattentat im Herbst 1978, bei dem der bulgarische Schriftsteller Georgi Markow im Londoner Exil ermordet wurde (siehe Kasten). Auf eine ganze Reihe ähnlich gearteter Attentate gibt es Hinweise. So wurden zum Beispiel 1991 in den USA vier Männer verhaftet, die einen Ricinanschlag auf einen US-Marschall geplant hatten: Sie wollten das Gift an den Türgriffen des Autos des Opfers anbringen. In Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst kann Ricin auch über die Haut aufgenommen werden. Auch ein Fund im November 2001 sorgte für Aufregung: Amerikanische Truppen entdeckten in der afghanischen Hauptstadt Kabul in Verstecken der al Quaida Pläne zur Ricinproduktion.

 

Der Regenschirm-Mord Die Ermordung des bulgarischen Regimekritikers und Schriftstellers Georgi Markow ist eines der berüchtigtsten Attentate des Kalten Krieges. Er wurde von einem mit Ricin versetzten Kügelchen vergiftete, das aus einem präparierten Regenschirm abgefeuert wurde. Am 11. September 1978 spürte der für den Nachrichtensender BBC arbeitende Journalist einen scharfen Stich in seinem Bein, als er an einer Bushaltestelle in der Nähe der Waterloo-Bridge wartete. Er entdeckte einen Mann der einen Regenschirm hochhob. Markow entwickelte hohes Fieber und starb innerhalb weniger Tage. Bei der Obduktion fanden Mediziner ein kleines mit Ricin präpariertes Kügelchen im Oberschenkel des Toten. Es trug etwa 40 mg des Toxins. Der Attentäter wurde nie gefasst. Gerüchten zufolge soll der damalige sowjetische Geheimdienst KGB an der Tat beteiligt gewesen sein.

 

Nach den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) gehört Ricin in die Kategorie B der biologischen Kampfstoffe. Diese Kategorie enthält Erreger beziehungsweise Giftstoffe, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie sich weniger leicht verbreiten lassen als die Agenzien der Kategorie A, dass nach der Verbreitung mit moderaten Morbiditätsraten und geringerer Mortalitätsrate zu rechnen ist und dass eine spezifische Erhöhung der diagnostischen Kapazität in Gesundheitseinrichtungen und eine verstärkte Gesundheitsüberwachung notwendig wird (siehe Kasten „Biologische Kampfstoffe“).

 

Biologische Kampfstoffe Einteilung von Erregern und Toxinen nach ihrer Bedeutung als biologische Waffen entsprechend den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC):

Kategorie A: Kampfstoffe der Kategorie A lassen sich leicht ausbringen, leicht von Mensch zu Mensch übertragen und lösen eine hohe Mortalität aus. Sie haben ein großes „Panikpotenzial“ und stellen hohe Anforderungen an das Gesundheitswesen.

Beispiele sind: Variola major (Pocken), Bacillus anthracis (Milzbrand), Yersinia pestis (Pest), Clostridium botulinum Toxin (Botulismus), Francisella tularensis (Tularämie), Filoviren wie Ebolavirus oder Marburgvirus und Arenaviren wie Lassa- und Juninvirus.

Kategorie B: Potenzielle Kampfstoffe der Kategorie B sind relativ leicht auszubringen, besitzen ein mittelschweres Morbiditäts- und Mortalitätspotenzial und stellen spezifische Anforderungen an Diagnostik und Gesundheitsüberwachung.

Beispiele sind: Coxiella burneti (Q-Fieber), Brucella species (Brucellose), Burkholderia mallei (Rotz), Burkholderia pseudomallei (Melioidose), Rickettsia prowazekii (Fleckfieber), Ricintoxin aus Ricinus communis, Staphylococcus Enterotoxin B sowie über Wasser oder Lebensmittel verbreitete Erreger wie Salmonella species, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae oder Cryptosporidium parvum.

Kategorie C: Enthält Erreger der dritthöchsten Priorität, einschließlich solche die zukünftig für eine Massenausbringung genetisch hergestellt werden können und leicht verfügbar, leicht herzustellen und auszubringen sind.

Beispiele sind: Hantaviren, durch Zecken übertragene virale hämorrhagische Fieber und virale Enzephalitiden, Gelbfieber und „Multidrug-resistant“-Tuberkulose.

 

Ferner gehört Ricin zu dem so genannten „dirty dozen“, einer Gruppe von Erregern und Toxinen, für die nach Expertenmeinung eine besonders große Gefahr besteht, als Kampfstoff eingesetzt zu werden (siehe Übersicht).

 

Bakterien Bacillus anthracis
Yersinia pestis
Francisella tularensis
Burkholderia mallei und pseudomallei
Brucella species
Coxiella burneti Viren Variola major
Virale Encephalitis-Erreger
Erreger von viralen hämorrhagischen Fiebern (Ebola, Marburg, Lassa) Toxine Botulinumtoxin
Ricintoxin
Staphylococcus Enterotoxin B

 

Ricin ist etwa 1000-mal weniger toxisch als Botulinum-Toxin. Um etwa die gleiche Wirkung wie nach Ausbringen des Milzbranderregers (Bacillus anthracis) in einer Menge von 1 kg auf einer 100 km² großen Fläche zu erreichen, wären 8 Tonnen Ricin nötig. Daher ist die großflächige Anwendung von Ricin im Vergleich zu anderen biologischen Kampfstoffen schon aus logistischen Gründen eher unpraktikabel. Auf der anderen Seite ist Ricin das wohl toxischste Pflanzengift, weltweit verfügbar sowie einfach und billig herzustellen.

Ricin kann Lebensmitteln und Trinkwasser zugesetzt werden. Die gefürchtetste Verbreitung ist allerdings das Versprühen als Aerosol in der Luft, da es eine sehr hohe pulmonale Toxizität nach Inhalation besitzt. Ricin ist verhältnismäßig beständig gegenüber einer Chlordesinfektion (überwiegende Inaktivierung erst bei 100 mg Chlor/l nach 20 min) und damit auch relativ stabil im Trinkwasser. Eine Aktivkohlefiltration des Trinkwassers entfernt das Gift. Um eine gefährliche Trinkwasserkontamination hervorzurufen, sind ebenfalls erhebliche Mengen Ricin notwendig, was eine Anwendung unzuverlässig und relativ unwahrscheinlich macht.

Ricin wird in der Liste 1 der Chemiewaffen-Konvention (CWC) geführt, welche die giftigsten Toxine enthält, und ist in die letzte Version des Bio- und Toxinwaffen-Konvention (BTWC) aufgenommen worden. Insgesamt erscheint eine Anwendung von Ricin als Massenvernichtungsmittel als unpraktikabel und eher unwahrscheinlich. Die Wahrscheinlichkeit, dass die Substanz bei terroristischen Attacken auf kleinere Menschengruppen eingesetzt wird, ist allerdings wegen der leichten Beschaffbarkeit und geringen Kosten durchaus gegeben.

 

Ricin als Therapeutikum Ricin kann das Wachstum von Tumoren unterbinden, wie neueste Untersuchungen zeigen. Durch Kopplung der A-Kette an einen monoklonalen, gegen ein Tumorantigen gerichteten Antikörper lassen sich Immunotoxine herstellen, die gegen bestimmte Tumorzellen spezifisch wirksam sind. Derartige Immunotoxine befinden sich noch in der präklinischen Prüfung.

 

Symptome der Vergiftung

Nach geringeren Dosen wurde das Auftreten einer grippeähnlichen Symptomatik mit Fieber, Bauchschmerzen, Übelkeit und Schwindel beobachtet. Nach einigen Tagen kann die Vergiftung (Rhizinismus) über hämorrhagische Gastroenteritis, Nephritis, hämolytische Anämie und fettige Leberdegeneration sowie anschließendem Organ- und Kreislaufversagen zum Tode führen.

Die Anfangssymptome hängen dabei vom Aufnahmeweg ab: Nach Inhalation setzt nach einem symptomfreien Intervall von einigen Stunden bis zu zwei Tagen Fieber mit Brennen in Mund und Rachen, Übelkeit, Husten und Schwächegefühl ein. Lungenödeme können auftreten. Nach wenigen Tagen tritt der Tod auf Grund von Lungenfunktionsstörungen und Kreislaufversagen ein. Bei peroraler Aufnahme ruft das Gift Erbrechen, Entzündungen von Magen und Darm mit teilweise blutigen Durchfällen sowie Krämpfen hervor. Ferner kann es zu Entzündungen der Nieren und durch das Verkleben der roten Blutkörperchen zu Thrombosen kommen. Eine hämorrhagische Gastroenteritis mit großflächigen Nekrosen der Magen- und Darmschleimhaut führt nach drei bis vier Tagen zum Tod. Nach Injektion des Ricins tritt der Tod durch Organ- oder Kreislaufversagen ein.

Bei Vergiftungsverdacht wird die Diagnose auf immunochemischem Wege mittels ELISA im Serum oder Atemwegsabstrichen gestellt. Ferner sind die Leberenzyme SGPT, SGOT und LDH sowie das Gesamtbilirubin erhöht, der Blutzuckerspiegel kann erniedrigt sein.

Kein Gegenmittel bekannt

Ein Gegenmittel existiert zurzeit nicht. Eine Ricinvergiftung kann nur symptomatisch behandelt werden. Wichtig ist vor allem eine rasche primäre Giftelimination (Asservierung und Kontrolle des Mageninhalts). Weitere Maßnahmen sind Kontrolle des Kreislaufs sowie des Flüssigkeitshaushaltes. Ausreichende Flüssigkeitsmengen sollen Dehydratationserscheinungen verhindern und die renale Ausscheidung des Giftes fördern.

Gegenwärtig werden einige Therapieverfahren untersucht, die sich noch weitestgehend im Forschungsstadium befinden. Dazu gehören passive Immunisierungsverfahren mit Antikörpern und die Toxoid-stimulierte Immunisierung. Die schnelle Bindung des Ricins an das Zielmolekül, unabhängig vom Aufnahmeweg, lässt die aktive Immunisierung als die bevorzugte Behandlungsstrategie erscheinen. Sowohl ein Toxoid als auch das native Toxin und die Präparation eines A-Ketten-Fragmentes haben Mäuse vor letalen Dosen eines Ricinaerosols geschützt. Passive und aktive Immunisierungsverfahren sind noch in der präklinischen Prüfung.

 

Literatur

  1. Frohne, D., Pfänder, H. J., Giftpflanzen. 4. Aufl., Wiss. Verlagsgesell. Stuttgart 1997, S. 184 - 187.
  2. Henschler, D., Wichtige Gifte und Vergiftungen. In: Forth, W., et al. (Hrsg.), Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 7. Aufl., Spektrum Heidelberg 1996, S. 815 – 887.
  3. Westendorf, J., Naturstoffe. In: Marquardt, H., Schäfer, S. G. (Hrsg.), Lehrbuch der Toxikologie. BI-Wissenschaftsverlag Mannheim 1994, S. 650 – 691.
  4. Stillmark, H., Über Ricin, ein giftiges Ferment aus den Samen von Ricinus communis L. und einigen anderen Euphorbiaceen. Inaug. Diss. Dorpat. (1888).
  5. Katzin, B. J., Collins, E. J., Robertus, J. D., Structure of ricin A-chain at 2.5A. Proteins 10 (1991) 251 - 259.
  6. Montford, W., et al., The Three-dimensional Structure of Ricin at 2.8A. J. Biol. Chem. 262 (1987) 5398-5403.
  7. Olsnes, S.: Closing in on ricin action. Nature 328 (1987) 474-475.
  8. Lord, J. M., Roberts, L. M., Robertus, D., Ricin: structure, mode of action, and some current applications. FASEB J. 8 (1994) 201 - 208.
  9. Wiley, R. G., Oeltmann, T. N., Ricin and related plant toxins: mechanisms of action and neurobiological applications. In: Keeler, R. F., Tu, A. T. (Hrsg.), Handbook of Natural Toxins, Vol. 6: Toxicology of Plant and Fungal Compounds. Marcel Dekker Inc. New York 1991, S. 665.

 

Für die Verfasser:
Dr. Wolfgang Poelchen
Thüringer Landesamt für Lebensmittelsicherheit und Verbraucherschutz
Juri-Gagarin-Ring 124
99084 Erfurt
wpoelchen@tllv.thueringen.de

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