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Wechselwirkungen mit systemischen Antimykotika

13.01.1997  00:00 Uhr

-Pharmazie

  Govi-Verlag

Wechselwirkungen mit systemischen Antimykotika

 

Allylamin-Antimykotika wie Terbinafin wirken über eine Hemmung der Squalenepoxidase in der Zellmembran der Pilze; Resultat ist die Hemmung der Ergosterolsynthese. Ergosterolinmangel und intrazelluläre Ansammlung von Squalen führen zum Tod der Pilzzelle (fungizide Wirkung). Auch die Gruppe der Azol-Antimykotika hemmt die Ergosterolsynthese, allerdings über die Cytochrom P 450-abhängige Lanosterol-14-Demethylase. Azole haben daher das Potential, den Metabolismus von Hormonen oder anderen Arzneistoffen zu beeinflussen, da viele Substanzen über die humanen Cytochrom P 450-Enzyme metabolisiert werden.

Über die Wechselwirkungen der Azole mit anderen Arzneistoffen liegen zahlreiche Studien vor. So haben beispielsweise Untersuchungen der Interaktion mit dem nicht sedierenden Antihistaminikum Terfenadin gezeigt, daß dessen Pharmakokinetik durch Fluconazol und Ketoconazol beeinflußt wird: Ketoconazol erhöht die Plasmaspiegel von nicht metabolisiertem Terfenadin und führt damit zu kardialen Repolarisationsstörungen, insbesondere zur Verlängerung des QT-Intervalls. Fluconazol nimmt dagegen keinen Einfluß auf das QT-Intervall, senkt aber die Clearance des Carboxylsäure-Metaboliten von Terfenadin.

Auswirkungen auf gleichzeitige Antihistaminikagabe

In der Zeitschrift "Clinical Pharmacology and Therapeutics ", 1996, Vol. 59, wird eine placebokontrollierte Crossover-Studie zu pharmakokinetischen und -dynamischen Wechselwirkungen zwischen Terbinafin und Terfenadin vorgestellt: Die Mehrfachgabe des Allylamin-Antimykotikums über elf Tage vor und während der Einnahme von Terfenadin beeinflußte die Pharmakokinetik des Anthistaminikums nur wenig. Für den Säuremetaboliten wurde die Fläche unter der Konzentrations-/Zeitkurve, die Spitzenkonzentration und die Eliminationshalbwertszeit nicht signifikant beeinflußt.

Nach Gabe von Ketoconazol oder Fluconazol waren die Werte erhöht. Während Terbinafin die Konzentration des Terfenadin-Säuremetaboliten geringfügig reduzierte, stieg sie unter Ketoconazol auf den fünffachen Wert an. Die Clearance wurde unter Terbinafin nicht wesentlich beeinflußt. Daher kommt es nicht zu einer Terfenadin-assoziierten Verlängerung des QT-Intervalls bei der gleichzeitigen Gabe von Terbinafin. Ein Anhaltspunkt für eine Kontraindikation der gemeinsamen Verabreichung beider Substanzen wurde daher nicht gefunden. Diese Beobachtung steht im Kontrast zu der Häufung von Rhythmusanomalien unter Ketoconazol oder Itraconazol.

Azol oder Allylamin plus Benzodiazepin

Fluconazol, aber nicht Terbinafin, steigert die Wirkung von Triazolam durch Hemmung seines Metabolismus: So lautet das Ergebnis einer Studie, die 1996 im "British Journal of Pharmacology", Vol. 41, vorgestellt wurde. In der doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie wurden die Interaktionen der beiden Antimykotika Fluconazol beziehungsweise Terbinafin mit dem Benzodiazepin-Hypnotikum Triazolam untersucht.

Zwölf Probanden erhielten 100 mg Fluconazol, 150 mg Terbinafin oder Placebo einmal täglich oral über vier Tage. Am vierten Tag bekamen sie einmalig 0,25 mg Triazolam. Die Plasmaproben wurden untersucht, die pharmakodynamischen Effekte wurden bis zu 17 Stunden nach Einnahme des Benzodiazepins gemessen.

Fluconazol verdoppelte die Fläche unter der Triazolam-Konzentrations-/Zeitkurve und die Eliminationshalbwertszeit von Triazolam. Die Spitzenkonzentration des Hypnotikums wurde ebenfalls signifikant erhöht. Gegenüber Placebo waren in der Fluconazol-Phase die pharmakodynamischen Effekte signifikant erhöht. Terbinafin hatte dagegen keinen signifikanten Einfluß auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Triazolam.

Die Autoren der Studie kommen zu dem Schluß, daß Triazolam in normaler Dosierung mit Torbinafin verabreicht werden kann. Sie mahnen aber zur Vorsicht beim gleichzeitigen Einsatz von Fluconazol, dessen Interaktion mit Triazolam, obwohl geringer als die von Ketoconazol oder Itraconazol, klinisch signifikant ist.

Artikel von der PZ-Redaktion

   

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