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Dutasterid zur Behandlung der BPH

13.12.2004
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Arzneistoffprofile

Dutasterid zur Behandlung der BPH

von Ingeborg Knebel*, München

Dutasterid (Avodart®) ist nach Finasterid (Proscar®) der zweite 5-Alpha-Reduktasehemmer, der zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) auf den Markt gekommen ist. Wirksamkeit und Nebenwirkungsspektrum beider Substanzen sind vergleichbar.

*) unter Mitarbeit von Thilo Bertsche, Hartmut Morck, Martin Schulz, Rolf Thesen, Petra Zagermann-Muncke

Die Prostata, ein walnussförmiges Organ unterhalb der Harnblase des Mannes, ist Teil des Geschlechtsorgans. Ihre Größe wird in Millilitern angegeben und beträgt im Normalfall etwa 20 ml. Sie erzeugt eine dünnflüssige, milchige Flüssigkeit, die bewegungsauslösend auf die Spermien nach der Ejakulation wirkt. Diese Flüssigkeit enthält ein als prostataspezifisches Antigen (PSA) bezeichnetes Enzym, dessen Serumspiegel in der Regel zur Früherkennung eines Prostatakarzinoms herangezogen wird, aber auch der Beurteilung einer Progression der BPH dienen kann (2).

Die benigne Prostatahyperplasie (BPH), auch als BPH-Syndrom bezeichnet, ist eine gutartige Vergrößerung der Prostata, die mit typischen Erscheinungen und Symptomen einhergeht. Sie gehört zu den häufigsten Erkrankungen bei älteren Männern. Histologische Untersuchungen bestätigen, dass die BPH bei 50 Prozent der Männer über 50 Jahre und bei 79 Prozent der Männer über 70 Jahre auftritt. Die Ätiologie ist noch nicht vollständig geklärt; zunehmendes Alter und die in den Hoden gebildeten Androgene spielen eine entscheidende Rolle (2, 3).

Dihydrotestosteron (DHT) ist das für die Prostata wichtigste Androgen, das für Wachstum und Proliferation der Zellen und maßgeblich für die Entstehung der BPH verantwortlich ist. Das Enzym 5α-Reduktase, welches in zwei verschiedenen Isoformen – Typ 1 und Typ 2 – auftritt, katalysiert die Umwandlung von Testosteron in DHT. Das Isoenzym 2 findet sich hauptsächlich im Stromagewebe der Prostata. Das Typ-1-Isoenzym ist im peripheren Gewebe wie Haut und Leber und ebenfalls in der Prostata vorhanden, allerdings in geringeren Konzentrationen als das Isoenzym 2. DHT bindet an den Androgenrezeptor, der unter anderem die Transkription von Wachstumsfaktoren induziert. Diese bewirken die Reifung, aber auch die Wucherung des Prostatagewebes (2).

Kennzeichnend für die BPH sind Symptome der ableitenden Harnwege, wobei obstruktive und irritative Symptome unterschieden werden. Zu den obstruktiven Symptomen gehören unter anderem abgeschwächter Harnstrahl, verlängerte Miktionszeit, verzögerter Miktionsbeginn, Harnstottern, Gefühl der unvollständigen Entleerung der Blase und Nachträufeln, zu den irritativen Symptomen zählen Nykturie (häufiges nächtliches Harnlassen), Harndrang und Dranginkontinenz. Im Lauf der Zeit kann die Vergrößerung der Prostata auf Grund der fortschreitenden Blasenabflussbehinderung zu Komplikationen führen. Dazu gehören akuter und chronischer Harnverhalt, rezidivierende Infektionen der ableitenden Harnwege, Hämaturie, Überlaufinkontinenz, Hydronephrose (Ausweitung des Nierenbeckens) oder die Bildung von Blasensteinen (2, 3).

Neben der Beurteilung der Miktionsbeschwerden anhand von standardisierten Fragebögen, werden zur Diagnose die digitale, rektale Untersuchung (DRU), die Messung des Harnflusses und die Bestimmung des Serum-PSA-Spiegels herangezogen. Da der Serum-PSA-Spiegel sowohl bei Patienten mit Prostatakarzinom als auch mit BPH ansteigt, ist eine sorgfältige Differentialdiagnose unerlässlich. Mit der transvesikalen abdominellen Sonographie vor und nach der Miktion wird der Restharn in der Blase bestimmt (2).

Grundsätzlich besteht die Möglichkeit, die BPH konservativ oder operativ zu behandeln. Das Ziel der Behandlung besteht darin, auf lange Sicht die Symptome und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern sowie mögliche Komplikationen der Erkrankung zu verhindern. Bei leichten Symptomen kann ein abwartendes Beobachten („watchful waiting“) in Betracht gezogen werden, wenn eine aktive Behandlung nicht unbedingt erforderlich ist. Im Allgemeinen wird zunächst der medikamentösen Therapie der Vorzug gegeben, da ein chirurgischer Eingriff mit Komplikationen und Nachbehandlungen verbunden sein kann. Hier stehen Phytotherapeutika, α-Rezeptorenblocker und 5α-Reduktasehemmer zur Verfügung (3).

Als Phytopharmaka werden Mono- beziehungsweise Kombinationspräparate aus der Sägezahnpalmenfrucht, Brennnesselwurzel, Kürbissamen, Roggenpollen und β-Sitosterin-Extrakte angewandt. Kontrollierte Studien, die ihre Wirksamkeit eindeutig belegen, stehen nur wenige zur Verfügung und bedürfen einer Bestätigung (3).

α-Rezeptorenblocker lindern die Symptome der BPH durch Relaxation der glatten Muskulatur (Blockade der α1-Adrenorezeptoren in der Prostata, dem Blasengrund und der proximalen Urethra). In Deutschland sind Alfuzosin (zum Beispiel Uroxatral®), Doxazosin (zum Beispiel Diblocin Uro®), Tamsulosin (zum Beispiel Alna®) und Terazosin (Flotrin®) zur Behandlung der BPH zugelassen. Da α-Blocker das Prostatavolumen nicht reduzieren, können sie nur zur symptomatischen Therapie eingesetzt werden (2, 3).

5α-Reduktasehemmer (Finasterid, Dutasterid) führen über die Reduktion der DHT-Serumspiegel zu einer langsamen Verringerung des Prostatavolumens. Dadurch kommt es langfristig zu einem geringeren Risiko eines akuten Harnverhalts sowie eines BPH-bedingten chirurgischen Eingriffs. Die Deutsche Gesellschaft für Urologie empfiehlt, 5α-Reduktasehemmer bei einem Drüsenvolumen von über 40 ml einzusetzen. Da die Wirkung der 5α-Reduktasehemmer nicht sofort einsetzt, kann eine anfängliche Kombination mit einem α-Rezeptorenblocker sinnvoll sein (2, 3).

Mit der Verbesserung der konservativen Therapien geht die Zahl der chirurgischen Eingriffe zurück. Trotzdem bleibt die Operation die angemessene Therapie bei BPH-bedingten Komplikationen wie zum Beispiel bei rezidivierendem Harnverhalt, Makrohämaturie und postrenaler Niereninsuffizienz. Möglichkeiten der chirurgischen Behandlung der BPH sind die transurethrale Resektion der Prostata (TURP), die transurethrale Inzision der Prostata (TUIP) und die offene Prostatektomie (2, 3).

Außerdem haben für die Therapie der BPH verschiedene Laserverfahren klinische Relevanz. Für Patienten, bei denen eine Operationskontraindikation besteht, kommen intraprostatische Stents infrage (3).

Chemische Klassifikation

Dutasterid ist ein Azasteroid und hat ein Sterangerüst wie Finasterid. Der Unterschied besteht im Substituenten am Stickstoff der 17-Carboxamidgruppe. Während Finasterid ein Tertiärbutylrest besitzt, hat Dutasterid ein Bis-Trifluormethylphenylrest.

Die chemische Bezeichnung lautet (5α, 17β)-N-{5bis(trifluormethyl)phenyl}-3-oxo-4-azaandrost-1-en-17-carboxamid (2).

Indikation und Anwendung

Dutasterid ist zur Behandlung mäßiger bis schwergradiger Symptome der benignen Prostatahyperplasie (BPH) sowie zur Senkung des Risikos von akutem Harnverhalt und operativen Eingriffen bei Patienten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen zugelassen. Die empfohlene Dosierung beträgt eine Kapsel (0,5 mg) einmal täglich per os. Die Kapseln können mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Auch wenn schon früher ein Therapieerfolg beobachtet werden kann, kann es bis zum Ansprechen der Behandlung sechs Monate dauern (1).

Wirkung und Wirkmechanismus

Dutasterid reduziert die Konzentration des zirkulierenden Dihydrotestosterons (DHT) durch Hemmung der 5α-Reduktase Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die Umwandlung von Testosteron in 5α-DHT verantwortlich sind. Im Unterschied zu Finasterid hemmt Dutasterid beide Isoenzyme der 5α-Reduktase, mit denen es einen stabilen Komplex bildet. Der Dihydrotestosteron-Entzug bewirkt auch, dass weniger prostataspezifisches Antigen (PSA) gebildet wird. Nach etwa sechs Monaten Dutasteridgabe halbiert sich die PSA-Serumkonzentration. Daher muss bei der Ausschlussdiagnostik eines Prostatakarzinoms der gemessene Wert verdoppelt werden (1, 2, 3).

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden innerhalb des ersten Behandlungsjahres in placebokontrollierten klinischen Prüfungen erfasst (Tabelle). Die Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht bis mäßig und betraf das Reproduktionssystem. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse nimmt mit der Zeit ab. Über die Inzidenz weniger häufiger Nebenwirkungen oder von Nebenwirkungen, die nach Langzeittherapie auftreten können, ist derzeit nichts bekannt (1, 5).

 

Tabelle: Nebenwirkungen

OrgansystemNebenwirkungHäufigkeit (in Prozent) Reproduktionssystem und Brustveränderungen Impotenz 6,0 Veränderte (verringerte) Libido 3,7 Ejakulationsstörungen 1,8 Gynäkomastie, einschließlich Brustvergrößerung und/oder schmerzhafte Druckempfindlichkeit der Brust 1,3

 

Kontraindikationen

Bei Frauen, Kindern und Jugendlichen ist Dutasterid kontraindiziert. Da die Substanz über die Haut aufgenommen wird, müssen Kinder, Jugendliche, schwangere Frauen oder Frauen, die eine Schwangerschaft planen, die Berührung undichter Kapseln vermeiden. Wenn es trotzdem zum Kontakt mit undichten Kapseln kommt, ist das betroffene Areal sofort mit Wasser und Seife abzuwaschen. Wie bei allen 5α-Reduktasehemmern wird bei bestehender oder möglicher Schwangerschaft der Partnerin die Verwendung eines Kondoms empfohlen, um einen Kontakt mit dem Samen des Patienten zu vermeiden. Während der ersten 16 Wochen der Schwangerschaft ist das Risiko der Beeinträchtigung männlicher Föten wahrscheinlich am höchsten.

Bei Verabreichung von Dutasterid an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Dutasterid kontraindiziert. Dutasterid darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere 5α-Reduktasehemmer oder einen der Hilfsstoffe nicht angewandt werden (1, 2).

Wechselwirkungen

Die Elimination erfolgt hauptsächlich metabolisch. In-vitro-Studien zeigen, dass dieser Stoffwechsel durch die Enzyme CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Interaktionsstudien zur Wechselwirkung mit starken CYP3A4-Hemmern liegen nicht vor. Allerdings war bei einer pharmakokinetischen Untersuchung an einer allgemeinen Population die Dutasterid-Serumkonzentration bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil (mittelstarker Hemmstoff des CYP3A4) oder Diltiazem (Hemmstoff des P-Glykoproteins) behandelt wurden, im Durchschnitt um da 1,6- bis 1,8fache höher als bei anderen Patienten.

Die langfristige Kombination von Dutasterid mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 stark hemmen (zum Beispiel Ritonavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol), kann die Serumkonzentration von Dutasterid erhöhen. Eine weitere Hemmung der 5α-Reduktase bei höherer Dutasterid-Exposition ist unwahrscheinlich. Andererseits kann eine Reduktion der Einnahmehäufigkeit erwogen werden, wenn Nebenwirkungen festgestellt werden. Es ist zu berücksichtigen, dass im Fall einer Enzymhemmung die lange Halbwertszeit von Dutasterid weiter verlängert wird und es bei gleichzeitiger Therapie mehr als sechs Monate dauern kann, bis ein Steady State erreicht ist.

Die Gabe von 12 g Cholestyramin eine Stunde vor einer 5-mg-Einzeldosis Dutasterid zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dutasterid.

Dutasterid hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Digoxin. Dies zeigt, dass Dutasterid das Enzym CYP2C9 oder das Transporter-P-Glykoprotein weder hemmt noch induziert. In-vitro-Studien der Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass Dutasterid die Enzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 nicht hemmt.

In einer kleinen Studie (n=24) über zwei Wochen an gesunden männlichen Probanden wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Dutasterid, Tamsulosin oder Terazosin beobachtet. In einer klinischen Studie an 327 Patienten ergaben sich über einen Zeitraum von neun Monaten ebenfalls keine Hinweise auf eine Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung von Dutasterid und Tamsulosin (1, 2, 8).

Pharmakokinetik

Nach Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Dutasterid per os beträgt die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 60 Prozent. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.

Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 l) und eine starke Plasmaproteinbindung (> 99,5 Prozent). Nach täglicher Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzentration nach einem Monat 65 Prozent des Steady State und nach drei Monaten etwa 90 Prozent. Nach sechsmonatiger Verabreichung der täglichen Dosis von 0,5 mg werden Steady-State-Serumkonzentrationen von etwa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen 11,5 Prozent des Dutasterid aus dem Serum in die Samenflüssigkeit über.

In vitro wird Dutasterid durch die Cytochrome P450 3A4 und 3A5 metabolisiert. Nach Gabe von 0,5 mg Dutasterid per os werden bis zum Erreichen des Steady State 1,0 bis 15,4 Prozent (im Mittel 5,4 Prozent) der verabreichten Dosis als unverändertes Dutasterid im Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form der vier Hauptmetaboliten, die jeweils 39, 21, 7 und 7 Prozent der abgebauten Substanz ausmachen, und von sechs Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 Prozent) mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschlichen Urin sind nur sehr geringe Mengen unveränderten Dutasterids (weniger als 0,1 Prozent der Dosis) nachweisbar.

Die Elimination von Dutasterid ist dosisabhängig und scheint auf zwei parallelen Wegen abzulaufen. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weniger war eine schnelle Clearance und eine Halbwertszeit von drei bis neun Tagen nachzuweisen. Bei therapeutischen Konzentrationen und wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag dominiert der langsame Eliminationsweg. Die Halbwertszeit beträgt etwa drei bis fünf Wochen.

Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bei 36 gesunden Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid untersucht. Es wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Dutasterid-Exposition beobachtet, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer.

Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht untersucht. Da Dutasterid nur in sehr geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter Anstieg der Plasmakonzentration zu erwarten.

Die Wirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang ebenfalls nicht untersucht. Da Dutasterid vorwiegend über den Stoffwechsel eliminiert wird, kann man davon ausgehen, dass die Plasmaspiegel bei diesen Patienten erhöht und die Halbwertszeit von Dutasterid verlängert ist (1, 2).

Klinische Prüfung

In drei multizentrischen, multinationalen, placebokontrollierten Doppelblindstudien wurde die Wirksamkeit von Dutasterid über zwei Jahre in einer Dosis von 0,5 mg/Tag bei 4325 Patienten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen untersucht. Die Prostatagröße der Patienten betrug ≥ 30 ml, die PSA-Werte lagen im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml.

Da alle drei Studien gleich aufgebaut waren und dieselben Zielkriterien hatten, wurden die Daten zur Auswertung zusammengefasst.

Die primären Zielparameter waren der Symptom-Index der American Urological Association (AUA-SI) und die Inzidenz des akuten Harnverhalts. Sekundäre Wirksamkeitsparameter waren unter anderem der maximale Harnflu (Qmax), die Veränderung des Prostatavolumens, PSA-, Testosteron- und DHT-Spiegel sowie die Häufigkeit der chirurgischen Intervention als Folge des BPH-Syndroms (2, 4).

Die DHT-senkende Wirkung bei täglicher Gabe war dosisabhängig und wurde innerhalb von ein bis zwei Wochen beobachtet (85- bis 90-prozentige Reduktion). Nach zwei Jahren lag die Abnahme des DHT-Serumspiegels bei 93,7 Prozent, in der Placebogruppe war der mediane DHT-Serumspiegel im gleichen Zeitraum um 5,4 Prozent gestiegen. Dieses Ergebnis war statistisch signifikant (p < 0,001) (1, 2, 4).

Die Abnahme der DHT-Serumkonzentration ging mit einer Zunahme des Testosteron-Serumspiegels einher. Die größten Änderungen wurden bei Männern beobachtet, die zunächst Ausgangswerte unter dem Normalwert aufwiesen. Der Testosteronspiegel blieb jedoch innerhalb des physiologischen Normalbereichs (1, 2, 4).

Die Linderung der BPH-Symptome wurde anhand der Änderung gegenüber dem AUA-SI-Score ermittelt. Die mit Dutasterid behandelten Patienten erreichten – im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten – eine signifikante Verbesserung der Symptome in einer Studie bereits nach drei Monaten und bei den zusammengefassten Daten aus allen Studien nach sechs Monaten (p < 0,001) (4).

Der mittlere Qmax-Ausgangswert für die Studien betrug 10 ml/Sekunde (normaler Qmax ≥ 15 ml/Sekunde). Nach einjähriger sowie nach zweijähriger Behandlung hatte sich der Harnfluss in der Placebogruppe um jeweils 0,8 beziehungsweise 0,9 ml/Sekunde in der Dutasterid-Gruppe um 1,7 beziehungsweise 2,0 ml/Sekunde gebessert. Der Unterschied zwischen den Gruppen war von Monat 1 (p = 0,006) bis Monat 24 (p < 0,001) statistisch signifikant.

Schon einen Monat nach Behandlungsbeginn mit Dutasterid wurde im Vergleich zu Placebo eine signifikante Abnahme des Prostatavolumens beobachtet, die sich in allen Studien fortsetzte (p < 0,001). Die durch die Dutasterid-Therapie erzielte Verkleinerung des Prostatavolumens und Verbesserung des Qmax ging mit einer signifikanten Reduktion des Risikos sowohl eines akuten Harnverhaltes als auch der Erforderlichkeit eines BPH-bedingten chirurgischen Eingriffs einher. Nach zweijähriger Behandlung betrug die Inzidenz des akuten Harnverhalts in der Placebogruppe 4,2 Prozent, verglichen mit 1,8 Prozent in der Dutasteridgruppe (Risikoreduktion um 57 Prozent). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (p < 0,001). Für die Inzidenz von BPH-bedingten chirurgischen Eingriffen ergab sich nach zwei Jahren eine Reduktion des Risikos von 48 Prozent im Vergleich zu Placebo (1, 2, 4).

Die drei Wirksamkeitsstudien zeigten, dass Dutasterid ein ähnliches Verträglichkeitsprofil wie Placebo aufweist, mit Ausnahme von vorhersehbaren unerwünschten Ereignissen, die auf die Hemmung der 5α-Reduktase zurückzuführen sind und das Fortpflanzungssystem betreffen (13,5 Prozent unter Dutasterid und 7,2 Prozent unter Placebo). Die meisten unerwünschten Ereignisse in der Dutasterid-Gruppe traten innerhalb des ersten Behandlungsjahres auf und nahmen im Lauf der Zeit ab (im ersten Jahr 15,5 Prozent, im zweiten 5,7 Prozent) (2, 4).

Der Serumspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) nahm innerhalb des ersten Behandlungsjahres um etwa 50 Prozent ab. Unter Beachtung dieser Halbierung steht die PSA-Konzentration trotzdem als Marker für die Entstehung eines Prostatakarzinoms zur Verfügung (2, 4).

Zusammengefasste Daten aus den Studien ergaben für die Dutasterid-Gruppe eine geringere Inzidenz von Diagnosen eines Prostatakarzinoms (1,1 Prozent; n=24 unter Dutasterid, 1,9 Prozent; n = 42 unter Placebo) innerhalb von zwei Jahren. Nachbeobachtungen weisen auf eine weitere Reduktion von diagnostizierten Prostatakarzinomen unter Dutasterid hin. Studien, die diese möglicherweise verringerte Inzidenz weiteruntersuchen sollen, laufen zurzeit. Ergebnisse liegen jedoch noch nicht vor (2, 4, 7).

Da die Wirksamkeit einer Dutasterid-Therapie in der Regel erst nach einigen Monaten eintritt, kann es bei Patienten mit schwereren Krankheitssymptomen vorteilhaft sein, eine raschere Symptomlinderung durch die zusätzliche Gabe eines α-Rezeptorenblockers herbeizuführen. Hauptzielkriterium war die Beurteilung der Symptome anhand des IPSS-Fragebogens. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit 327 Patienten über 36 Wochen zeigten, dass Dutasterid in Kombination mit Tamsulosin gut vertragen wird. Typisch für das Wirksamkeitsprofil des α-Blockers trat bereits nach vier Wochen eine deutliche Besserung der Symptome ein. Bei den meisten Patienten können die Symptome nach einer 24-wöchigen Kombinationstherapie mit einer anschließenden Dutasterid-Monotherapie wirksam beherrscht werden (2, 8).

 

Arzneimittelprofil Dutasterid ist der arzneilich wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Avodart® 0,5 mg Weichgelatinekapseln der Firma GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG. Die Kapseln sind in Blisterpackungen à 10 Kapseln verpackt. Im Handel sind Packungen mit 30 und 90 Kapseln. Datum der Zulassung: 28.01.2003 (1).

Hilfsstoffe: Kapselinhalt: Glycerolmonodialkanoat (C(8) – C (10)), Butylhydroxyltoluol (E 321); Kapselhülle: Gelatine, Glycerol, Titandioxid (E 171), Eisenoxidhydrat (E 172), mittelkettige Triglyceride, Lecithin Rote Druckfarbe mit Eisen (III -)oxid (E 172) als Farbstoff, Polyphtalsäure-co-vinylacetat, Propylenglykol und Macrogol (1).

Wertende Zusammenfassung

Dutasterid (Avodart®) ist nach Finasterid (Proscar®) der zweite 5α-Reduktasehemmer auf dem deutschen Markt.

Seine Wirksamkeit belegen drei klinische Studien mit einer Dauer von zwei Jahren. Insgesamt nahmen 4325 Männer über 50 Jahre teil. Verglichen mit der vierjährigen PLESS-Studie (Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study) mit Finasterid mit 3040 Männern lassen sich keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf Wirksamkeit und Verträglichkeit feststellen. Dutasterid (0,5 mg/täglich) und Finasterid (5 mg/täglich) reduzieren den DHT-Spiegel in der Prostata um circa 90 Prozent. Das Prostatavolumen verringerte sich während der Finasterid-Therapie um etwa 30 Prozent, unter der Behandlung mit Dutasterid um 28,5 Prozent (4, 6). Beide Arzneistoffe halbieren die Zahl akuter Harnverhalte sowie BPH-assoziierter Operationen im Vergleich zu Placebo. Die bislang bekannten Nebenwirkungen von Dutasterid sind mit denen von Finasterid vergleichbar. Dazu gehören Impotenz, verminderte Libido und Gynäkomastie. Eine Vergleichsstudie, die die bessere Beurteilung der Unterschiede zwischen beiden Substanzen ermöglichen würde, liegt nicht vor.

Sowohl Finasterid als auch Dutasterid senken die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA) auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Wertes. Diese Halbierung muss bei der Ausschlussdiagnostik des Prostatakarzinoms berücksichtigt werden (2, 4, 6).

Der Einsatz von 5α-Reduktasehemmern zur Therapie und Prävention des Prostatakarzinoms wird aktuell diskutiert. DHT scheint auch bei der Proliferation von Tumorzellen in der Prostata beteiligt zu sein. Die drei Phase-III-Studien zu Dutasterid zeigten, dass Prostatakarzinome in der Dutasteridgruppe (1,1 Prozent) weniger häufig auftraten als unter Placebo (1,9 Prozent) (4). Studien, die diesen Zusammenhang untermauern sollen, sind noch nicht abgeschlossen. Auch mit Finasterid laufen derzeit Studien, die diesen Zusammenhang untersuchen (7).

Seit 1999 ist Finasterid in niedrigerer Dosierung unter dem Namen Propecia® zur Therapie der androgenetischen Alopezie bei Männern zugelassen. Der Einsatz von Dutasterid in dieser Indikation ist ebenfalls vorstellbar. Studien zur Wirkung von Dutasterid wurden bereits durchgeführt. Eine Zulassung für diese Indikation wird jedoch von der Herstellerfirma nach eigenen Angaben vorerst nicht angestrebt.

Im Unterschied zu Finasterid hemmt Dutasterid beide Isoenzyme der 5α-Reduktase. Finasterid hemmt lediglich den Typ 2. Das Isoenzym 1 kommt in der unbehaarten Haut, das Isoenzym 2 in der behaarten Kopfhaut vor. DHT führt in der Haut zu einer vermehrten Talgproduktion und damit zur Akne. Die lokale Applikation eines 5α-Reduktasehemmers, der auch Typ 1 inhibiert, könnte einen neuen Ansatz in der Aknetherapie darstellen. Studienergebnisse hierzu liegen derzeit nicht vor (9).

 

Literatur

  1. Avodart® Fachinformation. GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Februar 2003.
  2. Avodart® (Dutasterid) Produktmonographie. GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG (2003).
  3. Leitlinien der deutschen Urologen zur Therapie des benignen Prostatasyndroms (BPS). Urologe (A) 42 (2003) 722-738.
  4. Roehrborn, C. G., et al., Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 60 (2003) 434-441.
  5. Andriole, G. L., Kirby R., Safety and tolerability of the dual 5α-reductase inhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. European Urology 44 (2003) 82-88.
  6. McConnel, J. D., et al., for the Finasteride Study Group. The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 338 (1998) 557-563.
  7. Djavan, B., et al., Chemotherapeutic prevention studies of prostate cancer. J. Urol. 171 (2004) 10-4.
  8. Barkin, J., et al., Alpha-blocker therapy can be withdrawn in th majority of men following initial combination therapy with the dual 5α-reduktase inhibitor dutasteride. European Urology 44 (2003) 461-466.
  9. Becker, C., Dutasterid kurz vor der Zulassung. Pharm. Ztg. 148, Nr. 1 - 2 (2003) 38-39.

 

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