Erlotinib schenkt Lebenszeit |
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03.10.2005 00:00 Uhr |
Am 19. September erhielt Erlotinib die Zulassung zur Second-line-Therapie für Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). In der Zulassungsstudie verlängerte der Tyrosinkinase-Hemmer signifikant das Überleben um zwei Monate.
Laut einer aktuellen europaweiten Studie steht Lungenkrebs bei Männern an erster und bei Frauen nach Brust- und Kolonkarzinom an dritter Stelle der krebsbedingten Todesursachen. Da zum Zeitpunkt der Diagnose meistens schon Fernmetastasen vorhanden oder die Lymphknoten befallen sind, ist der Tumor nicht mehr operabel und somit nicht mehr heilbar. In der Regel wird eine Palliativtherapie eingeleitet, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und Symptome wie Husten, Atemnot und Schmerzen zu lindern. Allerdings sind die Ansprechrate und der lebensverlängernde Effekt der Chemotherapie bei NSCLC-Patienten gering und zusätzlich belasten die Betroffenen Chemotherapie-assoziierte Nebenwirkungen wie Blutbildveränderungen, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Haarausfall, Durchfall oder Hautausschlag.
Beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom liegt oft eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors HER1/EGFR (Kasten) vor. Insofern stellt die Hemmung dieses Rezeptors eine viel versprechende, »maßgeschneiderte« Therapieoption (targeted therapy) dar. Erlotinib besetzt hoch selektiv und reversibel die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle der intrazellulären Tyrosinkinase(TK)-Domäne des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors. Dadurch wird die Phosphorylierung gehemmt und die Signalweiterleitung unterbrochen. Es kommt zur Hemmung von Proliferation und Angiogenese, der Förderung der Apoptose und einer Erhöhung der Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber Chemo- und Radiotherapie.
Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei einmal täglich 150 mg. Nach oraler Gabe werden maximale Plasmaspiegel nach etwa vier Stunden erreicht, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 60 Prozent. Erlotinib wird hauptsächlich in der Leber über die Cytochrom-Isoenzyme CYP3A4 und in geringerem Umfang über CYP1A2 metabolisiert. Bislang konnten drei Hauptstoffwechselwege identifiziert werden. Die Metaboliten, die durch O-Demethylierung einer oder beider Seitenketten gebildet werden, wiesen in präklinischen In-vitro-Studien sowie in Tumormodellen in vivo eine vergleichbare Wirksamkeit wie Erlotinib auf. Sie liegen im Plasma in Konzentrationen vor, die weniger 10 Prozent von Erlotinib ausmachen. Der Tyrosinkinase-Hemmer wird hauptsächlich in Form seiner Metaboliten über die Fäzes ausgeschieden.
Erlotinib (Tarceva® 25 mg, 100 mg, 150 mg Filmtabletten, Hoffmann-La Roche) ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom, bei denen mindestens eine Chemotherapie versagt hat. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer internationalen Phase-III-Studie (BR.21-Studie) an 731 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (New England Journal of Medicine, 353, 2005, 123-132). Die Patienten erhielten nach Versagen wenigstens einer vorherigen Chemotherapie entweder 150 mg Erlotinib als Monotherapie oder Placebo. Das Gesamtüberleben in der Gruppe der mit Erlotinib behandelten Patienten war mit einer Steigerung um 42,5 Prozent signifikant länger als das der Patienten der Placebogruppe (6,7 Monate versus 4,7 Monate). Nach einem Jahr lebten noch 31 Prozent der Erlotinib-Patienten, im Vergleich zu 22 Prozent in der Placebogruppe. Auch das progressionsfreie Überleben konnte von 8 auf 9,7 Wochen signifikant verlängert werden. Häufigste Nebenwirkungen waren Diarrhö (54 Prozent) und ein Hautausschlag (75 Prozent), der sich meist spontan oder nach einer Therapiepause zurückbildete. Typische Krankheitssymptome wie Husten (-32,4 Prozent), Kurzatmigkeit (-63,7 Prozent) und Schmerzen (-46,1 Prozent) konnten unter Erlotinib häufiger und über einen längeren Zeitraum gelindert werden.
Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor) gehört zur Familie der humanen epidermalen Rezeptoren (HER) an der Zelloberfläche (HER1/EGF-Rezeptor). Er besteht aus einer
Bei verschiedenen Tumorarten findet sich häufig eine Überexprimierung oder Fehlregulierung der Signalweiterleitung durch HER1/EGFR. So zum Beispiel beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), Kolon-, Prostata-, Ovarialkarzinom und bei Kopf-Hals-Tumor.
Hinsichtlich Tarceva konnte in einer Subgruppenanalyse der Zulassungsstudie kein Zusammenhang zwischen HER1/EGFR-Proteinexpression und Therapieerfolg nachgewiesen werden. Eine vorherige Analyse des EGFR-Status kann nicht empfohlen werden, hieß es auch bei der Einführungspressekonferenz in Frankfurt am Main.
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