Wissenschaftler finden immer mehr 5-HT-Rezeptoren

30.09.1996 00:00 Uhr

Pharmazie

Wissenschaftler finden immer
mehr 5-HT-Rezeptoren
EUFEPS-Tagung

Themen des 3. Kongreß der EUFEPS (European Federation for Pharmaceutical Sciences) im schottischen Edinburgh waren unter anderem Serotoninrezeptoren und Proteinsuperfamilien. Mehr als 600 Teilnehmer aus 36 Staaten kamen nach Schottland, um über ein weites Spektrum pharmazeutischer Fragen zu diskutieren.

Einen Überblick über die Klassifikation von Serotonin(5-HT)-Rezeptoren gab Professor Dr. Manfred Göthert von der Universität in Bonn. Serotonin kommt vor allem im Darm und im Gehirn vor. Bis heute sind 15 verschiedene Rezeptoren bekannt, die in 7 Klassen, 5-HT1 bis 5-HT7 unterteilt werden. Die größte Klasse bilden die 5-HT1-Rezeptoren mit sechs Rezeptorsubtypen. 5-HT2 hat drei Rezeptorsubtypen.

Bis auf 5-HT3 sind alle Serotonin-Rezeptoren an ein G-Protein-gekoppelt. Bindet der Neurotransmitter Serotonin an einen dieser Rezeptoren, löst dies noch keine direkte Antwort aus, sondern es wird ein weiteres Protein, das G-Protein, eingeschaltet, das ein Enzym oder einen Ionenkanal aktiviert. Bei 5-HT3 handelt es sich um einen ligandengesteuerten Ionenkanal, der durch Bindung eines Serotoninmoleküls geöffnet wird.

Für die Entstehung und die Therapie von Migräne sind die Rezeptoren 5-HT2B, 5-HT1Dalpha und 5-HT1Dß bedeutend, sagte Dr. John. R. Fozard, Wisssenschaftler bei der britischen Zweigstelle des Baseler Pharmaun-ternehmens Sandoz. Der 5-HT2B-Rezeptor ist wahrscheinlich für den Beginn einer Migräneattacke verantwortlich. Er kommt in den Endothelzellen der Blutgefäße einschließlich der zerebralen Gefäße vor.

Es erscheint auf den ersten Blick paradox, daß eine Migräneattacke, die nach heutigem Kenntnisstand durch einen zu hohen Serotoninspiegel ausgelöst wird, mit dem Serotoninagonisten Sumatriptan behandelt werden kann. Dieser scheinbare Widerspruch löse sich auf, wenn man bedenke, daß Sumatriptan seine Wirkung an anderen Rezeptoren, den 5-HT1D-Rezeptoren, vermittele. Sie kommen auf den glatten Muskelzellen der cranialen und peripheren Blutgefäße und zum anderen auf trigeminovaskulären Neuronen vor, wo sie die trigeminale Schmerzleitung unterbrechen.

Bei der Behandlung mit Sumatriptan kommt es neben der gewünschten Blockade der trigeminalen Schmerzleitung und der Verengung der Hirngefäße auch zu einer unerwünschten kardialen Vasokonstriktion. Diese wird nach Fozards Untersuchungen vornehmlich durch den 5-HT1Dß vermittelt, während die Blockade der Schmerzleitung im Trigeminus ein Resultat gesteigerter 5-HT1Dalpha-Aktivität ist. Sumatriptan unterscheidet zwischen den beiden Subtypen nicht. Ziel kommender Untersuchungen müsse es deshalb sein, einen selektiven 5-HT1Dalpha-Agonisten zu finden, der denselben Antimigräne-Effekt habe, ohne eine Verengung der Coronararterien zu bewirken. Die Untersuchungen nach einem solchen selektiveren Stoff sind allerdings noch abgeschlossen.

Von der globulären Domäne zur Proteinfunktion

Durch das Human Genome Project ist es gelungen, eine große Zahl menschlicher Gene zu sequenzieren und so den Aufbau der von ihnen codierten Proteine aufzuklären. Allerdings wissen die Wissenschaftler in jedem zweiten Fall nicht, welche physiologische Aufgabe das entschlüsselte Protein im Körper hat. Einen neuen Weg, die Funktion sequenzierter Proteine herauszufinden, stellte Professor Dr. Tom Blundell, Biochemiker an der Universität von Oxford, vor.

Er verzichtet bei seiner Methode darauf, die komplette Proteinsequenz zu berücksichtigen, sondern konzentriert sich auf sogenannte globuläre Domänen, die kompakte Cluster bilden. Nach seiner Überzeugung ist die Funktion eines Proteins eng mit der Anordnung dieser Domänen verknüpft. Mit Hilfe des automatisierten Algorithmus DIAL errechnet er aus der Sekundärstruktur, in welchen Bereichen des Proteins solche Domänen vorhanden sind. Anschließend vergleicht er die Cluster des Untersuchten Moleküls mit der von Proteinen, deren Funktion bekannt ist.

Wenn das untersuchte Protein ähnliche Cluster aufweise wie eines aus der Vergleichsgruppe, seien funktionelle Übereinstimmungen zumindest wahrscheinlich, sagte Blundell. Anhand der Cluster ordnet er sie Protein-Superfamilien zu. Nach seinen Erfahrungenen ist in diesem Fall unerheblich, ob sich auch die Aminosäuresequenzen der beiden Proteine gleichen.

Für eine Reihe von Molekülen scheint Blundells Theorie zu stimmen. Der in den siebziger Jahren entdeckte Nervenwachstumsfaktor (NGF) weist sehr ähnliche Cluster auf, wie TGF-ß und PDGF. Beide sind ebenfalls Wachstumsfaktoren, allerdings in anderen Geweben. Die drei Substanzen sind Dimere mit drei Disulfidbrücken und weisen deshalb eine ähnliche Tertiärstruktur auf. Ihre Aminosäuresequenz unterscheidet sich dagegen deutlich. Eine weitere bekannte Protein-Superfamilie bestehe aus sechs Molekülen, die allesamt Hormone oder Wachstumsfaktoren sind. Solche Superfamilien hat Blundell auch schon bei Pflanzen nachgewiesen.

Die Wahrscheinlichkeit, daß zwei Proteine mit ähnlicher Clusterstruktur auch ähnliche Funktionen haben, liege bei 80 Prozent, glaubt Blundell. Da viele Proteine auch interessante Zielorte für neue Arzneistoffe sind, sei seine Methode auch ein wertvolles Hilfsmittel bei der Entwicklung neuer Medikamente.

PZ-Artikel von Daniel Rücker, Edinburgh

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