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Eine neue Alternative in der Selbstmedikation

15.04.2002
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Naproxen-Natrium

Eine neue Alternative in der Selbstmedikation

von Burkhard Hinz, Birte Petersen und Kay Brune, Erlangen

Seit 1994 wird Naproxen-Natrium in den USA als nicht verschreibungspflichtiges Analgetikum vertrieben. Im April 1999 wurde Aleve® in Deutschland zugelassen. Seit Anfang des Jahres steht es nun auch bei uns für die Selbstmedikation leichter bis mäßig starker Schmerzen und Fieber zur Verfügung.

Die Selbstmedikation von geringen bis mittelstarken Schmerzen ist in Deutschland eine langgeübte Praxis. Am häufigsten werden die Präparate gegen Kopf- und Rückenschmerzen, bei grippalen Infekte oder Menstruationsbeschwerden eingenommen. Die pharmazeutische Industrie bietet diverse Analgetika sowohl als Monopräparate als auch in Form vielfältiger Gemische an. In Deutschland standen bisher im wesentlichen die fünf Wirkstoffe Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Paracetamol, Propyphenazon und Phenazon für die Selbstmedikation zur Verfügung. Es herrscht weitestgehend Konsens, dass unter den rezeptfreien Analgetika Ibuprofen das im Vergleich zu Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Kombianalgetika günstigste Nutzen-Risiko-Verhältnis hat, und Kombinationspräparate mit einem höheren Missbrauchspotenzial behaftet sind als die Monosubstanzen (1, 4). Vor diesem Hintergrund erscheint es wünschenswert, weitere Wirkstoffe in die rezeptfreie Therapie zu entlassen, die sich in der ärztlichen Praxis bewährt haben. Ein zur Selbstmedikation vorgesehenes Präparat sollte dabei folgende Anforderungen erfüllen: eine schnelle und zuverlässige Absorption und Elimination, ausreichende Wirksamkeit, wenige unerwünschte Wirkungen, ein minimales Missbrauchspotenzial, ein hohes Maß an Sicherheit auch bei Überdosierung, wenig Wechselwirkungen sowie ein einfaches Einnahmeschema.

Angesichts dieser Kriterien kommen nur wenige in der Rheumatherapie eingesetzte nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) für die analgetische Selbstmedikation in Frage (siehe Tabelle; pdf-Format, 81kB). Die in einigen Ländern sehr gebräuchlichen Substanzen Diclofenac, Meloxicam, Nabumeton, Piroxicam und Tenoxicam haben eine problematische Pharmakokinetik. Während Diclofenac insbesondere in niedriger Dosierung einem hohen First-pass-Effekt unterliegt und damit - nach unserem heutigen Wissen - für eine zuverlässige Dosierung bei der Anwendung von Dosen unter 25 mg ungeeignet ist, bedingt die langsame Elimination der genannten Oxicame mit einer Eliminationshalbwertszeit = 1 Tag das Risiko einer klinisch relevanten Kumulation. Nabumeton erscheint als Prodrug mit unvollständiger Aktivierung und sehr langsamer Elimination (= 1 Tag) des aktiven Metaboliten ebenfalls ungeeignet. Darüber hinaus unterliegen eine Reihe anderer NSAR wie zum Beispiel Diclofenac einer komplexen Metabolisierung mit der Gefahr vielfältiger Arzneimittelinteraktionen. Eine Reihe von NSAR wirken bei Überdosierung sehr toxisch. Das verbietet die rezeptfreie Anwendung. Dazu gehören ZNS-Störungen nach Einnahme hoher Dosen Indometacin, Krämpfe unter Mefenaminsäure sowie ein Anstieg der Transaminasen bei Diclofenac.

Legt man solche Kriterien an , dürfte auch ASS und Paracetamol heute wohl kaum noch aus der Rezeptpflicht entlassen werden, zumal beide Wirkstoffe bei Überdosierung zuverlässig zum Exitus führen. Vor diesem Hintergrund eignen sich nur wenige der auf dem Markt befindlichen NSAR für den rezeptfreien Gebrauch in niedrigen Dosierungen. Dazu gehören Ibuprofen (weltweit rezeptfrei) und Naproxen-Natrium, das nach den USA und zahlreichen anderen EU-Staaten nun auch die deutschen Behörden aus der Verschreibungspflicht entließen.

Reines S-Enantiomer

Naproxen [(+)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure] ist ein NSAR mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Eigenschaften, das zur Gruppe der 2-Arylpropionsäuren gehört. Auf Grund eines asymmetrischen Kohlenstoff-Atoms in a-Stellung zur Carboxylgruppe zeigt Naproxen das Phänomen der optischen Aktivität. Das zur analgetischen Selbstmedikation zugelassene Naproxen-Natrium-Präparat Aleve® enthält - wie alle im Handel befindlichen Formulierungen - nur das S-Enantiomer.

Naproxen-Natrium hemmt wie alle NSAIDs die Aktivität der Cyclooxygenase-(COX)-Isoenzyme, die den ersten Schritt der Prostaglandin-Biosynthese katalysieren. Während eine Reihe unerwünschter NSAR-Effekte wie gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen, Plättchen-Dysfunktionen auf einer Hemmung der konstitutiv exprimierten COX-1-Isoform beruhen, wird die Unterdrückung der Bildung COX-2-abhängiger Prostaglandine als Basis der analgetischen, antipyretischen und antiinflammatorischen Wirkung von NSAIDs angesehen (6). Entscheidend für die analgetische Wirkung der NSAR ist die periphere und zentrale Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen, die durch Sensibilisierung von Nozizeptoren im peripheren geschädigten Gewebe sowie durch die erleichterte Weiterleitung nozizeptiver Impulse an das Gehirn an der Entstehung von Hyperalgesie beteiligt sind. Die antipyretische Wirkung lässt sich auf die Hemmung der durch Cytokine induzierten hypothalamischen Prostaglandinsynthese zurückführen. Nur die S-Enantiomere der 2-Arylpropionsäure-Derivate führen zu einer pharmakologisch wirksamen COX-Blockade. Das R-Enantiomer per se ist weitestgehend inaktiv (2). Der nicht selektive COX-Hemmer Naproxen hemmt wie Ibuprofen beide Isoformen in vergleichbarem Ausmaß (10).

Schmerlinderung bis zu zwölf Stunden

Aleve® ist indiziert zur kurzzeitigen Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen und Fieber. Eine Tablette enthält 220 mg Naproxen-Natrium. Das entspricht 200 mg Naproxen. Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren nehmen als Einzeldosis in der Regel eine Tablette und gegebenenfalls nach acht bis zwölf Stunden eine weitere Einzeldosis. Die maximale Tagesdosis liegt bei drei Tabletten. Ältere Patienten sollten nicht mehr als zwei Tabletten pro Tag einnehmen, verteilt auf zwei Einzeldosen. Die Betroffenen sollten das Präparat ohne ärztlichen nicht länger als vier Tage anwenden.

Das geeignete Dosierungsschema wurde anhand verschiedener Schmerzmodelle (Zahnschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen) erarbeitet. Über die Schmerzintensität und den Zeitraum bis zur Remedikation konnte eine signifikante Schmerzlinderung über acht bis zwölf Stunden dokumentiert werden. Bei kurzzeitigen schmerzhaften Zuständen war das Arzneimittel ebenso wirksam wie Vergleichssubstanzen (zum Beispiel Ibuprofen, Paracetamol). Bei länger anhaltenden Schmerzen hat Naproxen-Natrium auf Grund seiner längeren Wirkdauer Vorteile, da es seltener eingenommen werden muss.

Salz statt Säure

Da sich Naproxen-Natrium besser im Magensaft löst als die freie Säure, wird das Salz schneller absorbiert. Die Absorption ist vollständig. Signifikante, analgetisch wirksame Plasmakonzentrationen lassen sich innerhalb von 20 bis 30 Minuten messen, maximale Werte sind innerhalb einer Stunde nach peroraler Gabe erreicht. Die unterschiedliche Kinetik zwischen Salz und Säure ist entscheidend. In einer Reihe von Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass eine Schmerzlinderung bei Patienten umso zuverlässiger eintritt, je schneller hohe Spitzenkonzentrationen auftraten (9, 13). Entsprechend der Eliminationshalbwertszeit von 12 bis 15 Stunden hält die analgetische Wirkung bis zu 12 Stunden an. Im Plasma werden über 99 Prozent des zirkulierenden Naproxens an Albumin gebunden. Bis zu einer Dosis von 1000 mg ist die Kinetik von Naproxen dosislinear. Der Steady-State stellt sich nach zwei Tagen ein; eine klinisch relevante Kumulation wurde nicht beobachtet. Naproxen hat mit circa 10 bis 20 Prozent des Körpervolumens ein geringes Verteilungsvolumen. Der Wirkstoff wird oxidiert, teilweise konjugiert und überwiegend renal ausgeschieden (12, 13).

Keine überflüssige Belastung

Grundsätzlich haben Arzneimittel, die reine S-Enantiomere enthalten, eine Reihe theoretischer Vorteile. Da nur das S-Enantiomer der 2-Arylpropionsäuren die COX-Isoformen hemmt, kann die gleichzeitige Zufuhr des inaktiven R-Enantiomers als überflüssige Belastung des Organismus angesehen werden. Weitere Nachteile von Racematen liegen in der unvorhersehbaren Pharmakokinetik des jeweiligen Wirkstoffs. So wird die Eliminationshalbwertszeit des in der Selbstmedikation als Racemat eingesetzten Ibuprofens (S-Ibuprofen wird aus dem Plasma mit einer Halbwertszeit von circa zwei Stunden eliminiert) durch das R-Enantiomers des Racemats verlängert, denn aus R-Ibuprofen entsteht im Organismus in variablem Umfang von circa 50 bis 90 Prozent das S-Ibuprofen (8). R-Ibuprofen wird darüber hinaus temporär in Lipide sequestriert, aus denen es - mit einer Halbwertszeit im Bereich von Tagen - wieder freigesetzt wird (8). Ob diese temporäre Gewebeeinlagerung zu unerwünschten Ereignissen wie beispielsweise einer Allergisierung beiträgt, ist noch unklar (8). Im Gegensatz zum Racemat Ibuprofen wird S-Naproxen weder invertiert noch ins Fettgewebe eingelagert. Neben der homogeneren Kinetik birgt die bessere Wasserlöslichkeit und damit schnellere Absorbtion einen weiteren Vorteil reiner S-Enantiomere (3).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Inzwischen haben weltweit über 200 Millionen Patienten Aleve® als OTC-Analgetikum eingenommen. Dabei traten die für Naproxen bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf. Diese Nebenwirkungen waren nach Art und Häufigkeit mit den von Ibuprofen (Selbstmedikation) vergleichbar. Im Vergleich zu ASS ist das messbare Blutungsrisiko geringer. Zusätzliche Hinweise auf Nebenwirkungen an Niere oder Haut liegen nicht vor. Zu den häufig unter Naproxen (³1 bis <10 Prozent) registrierten unerwünschten Effekten zählen Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Sodbrennen und Magenschmerzen sowie zentralnervöse Störungen (Kopfschmerzen, Schwindel). Gelegentlich (³0,1 bis <1 Prozent) litten die Patienten an Überempfindlichkeitsreaktionen und Ödembildung. Gastrointestinale Ulzera zählen zu den seltenen (³0,01 bis <0,1 Prozent) Nebenwirkungen.

Kein Missbrauchspotenzial

Naproxen-Natrium hat kein Missbrauchspotenzial und zeichnet sich bei Überdosierung - im Gegensatz zu ASS und Paracetamol - durch eine äußerst hohe Sicherheit aus. So konnten bisher keine Todesfälle mit einer Überdosierung in Verbindung gebracht werden. Charakteristisch für das pharmakokinetische Profil einer Naproxen-Überdosierung (bei Dosen über 1000 mg täglich) ist ein nicht-linearer Plasmaspiegelverlauf mit einem infolge der beschleunigten renalen Elimination bedingten Plateau. Die klinischen Symptome einer Überdosierung mit Naproxen treten innerhalb weniger Stunden auf und reichen von dem völligen Ausbleiben von Beschwerden bis zu Schwindel, Somnolenz, epigastrischen Schmerzen, abdominalem Missempfinden, Verdauungsbeschwerden, Nausea und Erbrechen (11). Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend; die Symptomatik ist vorübergehend.

Nicht für Kinder unter zwölf

Für Naproxen-Natrium gelten prinzipiell die für NSAR typischen Gegenanzeigen: bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, ungeklärte Blutbildungsstörungen, Magen- und Darmgeschwüre, Schwangerschaft im dritten Trimenon (Gefahr eines vorzeitigen Schlusses des Ductus ateriosus botalli sowie Verminderung der Wehentätigkeit). Auf Grund des zu hohen Wirkstoffgehalts dürfen Kinder unter zwölf Jahren Aleve® nicht einnehmen. Unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses kann das Arzneimittel im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft, während der Stillzeit, bei angeborenen Störungen des Porphyrinstoffwechsels sowie bei systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen angewendet werden. Als Risikogruppe für NSAAR-induzierte gastroduodenale Komplikationen zählen Patienten höheren Lebensalters. Konsequenterweise ist für diesen Patientenkreis als Vorsichtsmaßnahme eine maximale Tagesdosis von zwei Tabletten (also 400 mg Naproxen) festgelegt.

Arzneimittelinteraktionen

Bei der kurzzeitigen, rezeptfreien Anwendung von Naproxen-Natrium sind die meisten der für die Klasse der NSAR beschriebenen Arzneimittelinteraktionen klinisch nicht relevant. Potenziell klinisch relevant sind hingegen Interaktionen mit den Arzneistoffen Ciclosporin, Methotrexat und Lithium, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen. Unter NSAR kann die Plasmakonzentration und konsekutiv auch die Toxizität von Ciclosporin und Methotrexat ansteigen (7). Übersteigt die wöchentliche Methotrexat-Dosis 15 mg, sollte man den Arzt vor der Einnahme befragen. Weiterhin kann Naproxen-Natrium bei gleichzeitiger Einnahme mit Lithiumpräparaten infolge der verminderten renalen Clearance den Serumspiegel dieser Präparate erhöhen. Bei längerer Anwendung kann das Analgetikum die blutdrucksenkende Wirkung von Diuretika und b-Blockern abschwächen. Diese Interaktionen sind aber höchstwahrscheinlich klinisch nicht relevant (7). Probenecid und Sulfinpyrazon können die renale Ausscheidung der NSAR vermindern. Diese Medikamente sollten mit Vorsicht angewendet werden (7). Die gleichzeitige Einnahme von Naproxen-Natrium mit anderen NSAR oder Glucocorticoiden erhöht das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen und ist daher zu vermeiden. Keine signifikanten Wechselwirkungen wurden zwischen Naproxen und Warfarin beziehungsweise Antikoagulantien vom Cumarintyp festgestellt. Da die NSAR aber das Risiko gastrointestinaler Blutungen erhöhen, sollten Patienten, die diese gerinnungshemmenden Mittel einnehmen, Naproxen-Natrium nur mit Vorsicht anwenden. Keine Wechselwirkungen hat man zwischen Naproxen und peroralen Antidiabetika registriert (7).

Ein Schritt zur rationalen Selbstmedikation

Mit der Entlassung von Naproxen-Natrium aus der Verschreibungspflicht ist das Spektrum der zur Selbstmedikation zur Verfügung stehenden analgetisch wirkenden Substanzen um eine zusätzliche und vorteilhafte Alternative für die Therapie leichter bis mäßig starker Schmerzen und Fieber erweitert worden. Der Arzneistoff verbucht bei länger anhaltenden Schmerzen auf Grund seiner längeren Wirkdauer Vorteile gegenüber anderen NSAR. Als reines S-Enantiomer hat Naproxen-Natrium eine zuverlässige Pharmakokinetik. Dank guter Löslichkeit und schneller Anflutungsgeschwindigkeit des Natriumsalzes werden analgetisch wirksame Plasmakonzentrationen schneller erreicht als nach Gabe der Naproxen-Säure. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis des neuen OTC-Präparates ist mit dem von Ibuprofen vergleichbar. Gegenüber ASS und Paracetamol verbucht der Wirkstoff einige Pluspunkte. Naproxen-Natrium könnte den Verbrauch der in ihrer Wirksamkeit und in ihrem Risiko schlecht definierter analgetischer Kombinationspräparate zurückzudrängen. Damit ist die Zulassung des Analgetikums für die Selbstmedikation ein wichtiger Schritt auf dem Wege zu einer rationalen, pharmakologisch begründbaren Selbstmedikation leichter bis mäßig starker Schmerzen.

 

Literatur

  1. Abbott, F. V., Fraser, M. I., Use and abuse of over-the-counter analgesic agents. J Psychiatry Neurosci 23 (1998) 13 - 34.
  2. Adams, S. S., Bresloff, P., Mason, C. G., Pharmacological differences between the optical isomers of ibuprofen: evidence for metabolic inversion of the (-)-isomer. J Pharm Pharmacol 28 (1976) 256 - 257.
  3. Davies, N. M., Anderson, K. E., Clinical phamacokinetics of naproxen. Clin Pharmacokinet 32 (1997) 268 - 293.
  4. Hersh, E. V., Moore, P. A., Ross, G. L., Over-the-counter analgesics and antipyretics: a critical assessment. Clin Ther 22 (2000) 500 - 548.
  5. Hinz, B., Brune, K. Pharmakologie: Analgetika. In: Beck, H., Martin, E., Motsch, J., Schulte am Esch, J. (Hrsg): Schmerztherapie (Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie; Bd 4). Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2001, S. 103 - 117.
  6. Hinz, B., Brune, K., Cyclooxygenase-2 - Ten years later. J Pharmacol Exp Ther 300 (2002) 367 - 375.
  7. Johnson, A. G., Seidemann, P, Day, R. O., NSAID-related adverse drug interactions with clinical relevance. An update. Int J Clin Pharmacol Ther 32 (1994) 509 - 532.
  8. Mayer, J. M., Testa, B., Pharmacodynamics, pharmacokinetics and toxicity of ibuprofen enantiomers. Drugs Future 22 (1997) 1347 - 1366.
  9. Menzel, S., Geisslinger, G., Brune, K., Frei verkäufliche Analgetika im Vergleich. Dtsch. Apo. Ztg 133 (1993) 4761 - 4764.
  10. Patrignani, P., et al., Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide synthase-1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Physiol Pharmacol 48 (1997) 623 - 631
  11. Runkel, R, et al., Pharmacokinetics of naproxen overdoses. Clin Pharmacol Ther 20 (1976) 269 - 277.
  12. Segre, E. J., Naproxen sodium (Anaprox): pharmacology, pharmacokinetics and drug interactions. J Reprod Med 25 (1980) 222 - 225.
  13. Sevelius, H. et al., Bioavailability of naproxen sodium and its relationship to clinical analgesic effects. Br J Clin Pharmacol 10 (1980) 259 - 263.

 

Für die Verfasser:
Privatdozent Dr. Kai Brune
Institut für Pharmakologie und Toxikologie an der 
Friedrich-Alexander-Universität
Fahrstraße 17
91054 Erlangen
E-Mail: hinz@pharmakologie.uni.erlangen.de 
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