Pharmazie

Antikörper entschärft
allergische Reaktion

Hinter dem Pipeline-Kürzel rhu-MAb-E25 verbirgt sich ein neuer Hoffnungsträger aus dem Hause Novartis: "recombinant humanised monoclonal Antibody E25". Auf einer Pressekonferenz Mitte Januar in Frankfurt stellte das Unternehmen den rekombinanten Anti-IgE-Antikörper E25 als neuartiges Therapieprinzip zur Behandlung allergisch bedingter Erkrankungen vor, wie Rhinitis, atopische Dermatitis und extrinsisches Asthma.

Immunglobulin E spielt bei allergisch bedingten Überempfindlichkeitsreaktionen eine entscheidende Rolle. Seine physiologische Aufgabe hingegen, die Abwehr parasitärer Infektionen, hat in unserer Gesellschaft zunehmend an Bedeutung verloren, wie Professor Dr. Ulrich Wahn, Pneumologe am Universitätsklinikum Charité der Humboldt-Universität Berlin, berichtete.

Mit zunehmendem Zivilisations- und Hygienestandard sei die Zahl der Allergie- und Asthma-Erkrankten in mitteleuropäischen Ländern kontinuierlich angestiegen, sagte Professor Dr. Stefan Zielen vom Zentrum für Kinderheilkunde der Universität Bonn. Dies zeigten die Ergebnisse einer Asthmastudie, die in den Jahren 1992 und 1996 die Asthmainzidenz in Leipzig und München untersuchte. Trotz höherer Umweltbelastung trat Asthma 1992 im Osten weit seltener auf. Die Zahl der Erkrankten stieg 1996 jedoch mit Angleichung der Lebensverhältnisse auf westliche Werte an. Wurde früher noch vor mangelnder Hygiene gewarnt, wird heute der Ruf nach einem entspannteren Hygienebewusstsein immer lauter. Zielen wies darauf hin, dass Allergenkarenz unserem Immunsystem die Möglichkeit nimmt, zu trainieren. Dadurch ist es weniger leistungsfähig - in hochzivilisierten Kulturen einer der Hauptgründe für die Zunahme von atopischen Erkrankungen, Allergien und Asthma.

Die allergische Reaktion

Aus Sicht der Allergologen lässt sich die Menschheit in hyper- und normalsensibilisierte Menschen aufteilen. So simpel die Einteilung ist, so komplex sind die pathologischen Mechanismen, die der allergischen, IgE-vermittelten Reaktion zu Grunde liegen. Tierhaare, Hausstaubmilben oder Pollen gelangen als Allergene über die Atemluft in den Körper. Im lymphatischen System werden sie von Makrophagen, so genannten Antigen präsentierenden Zellen, aufgenommen, weiterverarbeitet und schließlich anderen Zellen des Immunsystems, darunter auch den B-Lymphozyten, präsentiert. Dadurch aktiviert, sezernieren B-Zellen Immunglobulin E, das an die Oberfläche von Mastzellen und Basophilen bindet. An dem Punkt ist - vergleichbar mit einer tickenden Zeitbombe - nur noch ein Auslöser (erneuter Allergenkontakt) nötig, bevor IgE-sensibilisierten Mastzellen „explodieren„ und die Kaskade entzündlicher Reaktionen in Gang setzen.

Beim Zweitkontakt überbrücken die Allergene benachbarte IgE-Moleküle (Bridging) und lösen die Degranulation der Mastzelle und Ausschüttung einer Reihe verschiedener Entzündungsmediatoren aus. Der bedeutendste Mediator dieser allergischen Sofortreaktion ist Histamin. Es schädigt oberflächliche Epithelien, dringt in tiefere Gewebeschichten ein und überträgt die allergische Entzündungskaskade auf Gewebemastzellen sowie chemotaktisch angelockte Eosinophile und T-Lymphozyten. Die allergische Sofortreaktion kann so in eine entzündliche Spätreaktion übergehen, wobei die Entzündungsreaktion durch Freisetzung weiterer arachidonsäurehaltiger Lipidmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene, Plättchen aktivierender Faktor) und Zytokine (Interleukine, Tumornekrosefaktor-alpha) unterhalten wird.

Das Wirkprinzip von E25

Da IgE als Initiator der allergischen Entzündungskaskade eine entscheidende Rolle spielt, schien die Blockade seiner zellulären Angriffspunkte seit langem ein naheliegendes therapeutisches Ziel. Als Wissenschaftler vor nunmehr drei Jahrzehnten IgE als Haupttriggerfaktor allergischer Reaktionen identifizierten, schien der Weg zur spezifischen Therapie von Asthma und Co. geebnet. Die ersten Anti-IgE-Antikörper wurden noch aus Mäusen gewonnen. Doch die Bildung von Anti-Maus-Antikörpern bereitete hier, wie auch bei späteren, chimären Antikörpern therapeutische Schwierigkeiten. Mit dem neuen gentechnisch hergestellten Anti-IgE-Antikörper E25 lässt sich dieses Problem nun umgehen, da das Immunglobulin zu mehr als 95 Prozent einem regulären, menschlichen Antikörper entspricht.

Therapie mit E25 Antikörper wie E25 binden gezielt an ein Epitop im konstanten Fc-Teil des IgE-Antikörpers – eine Stelle, die für das Andocken an den IgE-Rezeptor von Mastzellen unerlässlich ist. Durch Komplexbildung blockiert E25 sowohl zellständiges IgE als auch freizirkulierendes und verhindert dadurch die Degranulation von Mastzellen und die Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Ob E25 auch unter klinischen Bedingungen in der Lage ist, zellständiges IgE zu verdrängen, oder ob es seine Wirkung primär durch Elimination des freien Serum-IgE entfaltet, ist bislang ungeklärt.

Anwendung beim Menschen

Vor der klinischen Entwicklung galt es zwei grundsätzliche Vorbehalte zu bedenken, sagte Professor Dr. Klaus Rabe, Department of Pneumology, Leiden University Medical Center. Zum einen stellte sich die Frage, ob IgE-antagonisierte Mitteleuropäer noch ausreichend Immunschutz gegenüber Tropenkrankheiten besitzen. Zum anderen war unklar, ob unerwünschte immunologische Reaktionen auftreten könnten, wie eine Akkumulation von Antigen-Antikörper-Komplexen in Niere und Magen-Darm-Schleimhaut. Im ersten Fall, so Rabe, hätten Untersuchungen an mit Parasiten infizierten Mäusen gezeigt, dass E25 die Immunreaktion auf eine Infektion nicht abschwächt. Ein Ergebnis, das auch eine Schistosoma-mansoni-Studie bestätigen konnte. Doch sind nach Rabes Angaben noch weitere Studien in Hochrisikogebieten nötig, um eine mögliche Gefährdung mit Sicherheit ausschließen zu können. Den hartnäckigsten Kritikern begegnete Rabe mit der Bemerkung, dass die IgE-Blockade ohnehin reversibel sei, E25 daher vor Reisen ohne Probleme abgesetzt und durch gebräuchliche Bedarfsmedikation ersetzt werden kann. Auch in punkto Komplexablagerung konnte Rabe eine Entwarnung aussprechen. Nach den bislang vorliegenden Daten habe man bis zu 96 Stunden nach Applikation des Antikörpers keine Gewebeanreicherung von Komplexen beobachten können.

E25 wird derzeit weltweit in verschiedenen klinischen Phase-III-Studien getestet. Man könne jetzt schon sagen, dass die Substanz zu einer deutlichen Absenkung des freien Serum-IgE-Spiegels fast bis auf Normalniveau führt – mit Nebenwirkungen in Höhe des Placeboniveaus. Als Indikation von E25 ist derzeit die Behandlung von allergischem Asthma und saisonaler allergischer Rhinitis bei Kindern ab sechs Jahren und Erwachsenen vorgesehen. E25 soll vor allem Menschen mit Corticoid-Unverträglichkeit, Corticoid-Angst, oder Betroffenen mit ausgeprägter Berufsallergie helfen. Da sich die Substanz in Studien auch als antientzündlich erwies (bei Langzeitapplikation kam es zu einer Verminderung der IgE-Rezeptoren auf Basophilen), schließt Novartis eine Indikation in der Therapie des schweren und therapieresistenten Asthma bronchiale nicht aus. Der neue Anti-IgE-Antikörper ist nach Angaben des Unternehmens ein Immunmodulator, der auf Allergen-unpezifische Art in das Entzündungskonzert eingreift und Symptome der allergischen Früh- und Spätreaktion reduziert. Allergiker können so Bedarfsmedikamente, Asthmatiker inhalative und systemische Kortikosteroide einsparen.

Professor Dr. Roland Buhl, Medizinische Klinik, Johannes Gutenberg-Universität Mainz, warnte jedoch vor überstürzter Euphorie und falschen Hoffnungen seitens betroffener Allergiker. Denn E25 werde aus heutiger Sicht weder eine praktikable Option für den allgemeinen Wald- und Wiesenasthmatiker, noch ein Allheilmittel gegen Überempfindlichkeitsreaktionen jeglicher Genese sein. Als Antikörper gegen IgE wirkt E25 nur dort, wo vermeintliche Symptome einer allergischen Reaktion, wie Gefäßerweiterung, Rötung und Schwellung der Haut, auch tatsächlich IgE-vermittelt sind.

Unter Berücksichtigung von Serum-IgE-Spiegel und Körpergewicht erhalten Betroffene den Anti-IgE-Antikörper E25 als subkutane Injektion in der Arztpraxis, etwa vier bis sechs Wochen vor Saisonbeginn. Je nach vorausgegangenem Serum-IgE-Spiegel reicht seine Wirkdauer zwei bis vier Wochen.

Unter der Bezeichnung E26 hat Novartis noch einen weiteren rekombinanten Antikörper in der Pipeline, teilte die Sprecherin des Unternehmens mit. Das Molekül biete den Vorteil einer höheren Affinität zum IgE-Rezeptor und könnte daher geringer dosiert und nach Abschluss der klinischen Studien als Lösung zur Autoinjektion auf den Markt kommen.

Der rekombinante Antikörper ist das Ergebnis einer Zusammenarbeit von Novartis Pharma GmbH, Genentech Inc. und Tanox Biosystems. Novartis ist für die präklinischen und klinischen Studien verantwortlich. Der einheitliche Zulassungszeitpunkt wird nach Angaben der Novartis Pharma GmbH voraussichtlich Juni 2001 sein.

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