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Becaplermin, Exemestan und Lomefloxacin

31.01.2000
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-PharmazieGovi-Verlag

NEU AUF DEM MARKT

Becaplermin, Exemestan und Lomefloxacin

von Ulrich Brunner, Eschborn, und Brigitte M. Gensthaler, München

Der deutsche Pharmamarkt startet mit drei Neueinführungen ins Jahr 2000. Das Cytokin Becaplermin unterstützt die Heilung tiefer Ulcera bei diabetischen Patienten. Exemestan ist ein Aromatasehemmer, der Vorteile für Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bringen soll. Mit Lomefloxacin steht ein weiterer Gyrasehemmer als Augentropfen zur Verfügung.

Becaplermin

Diabetiker, die unter tiefen, neuropathischen und chronischen Ulcera leiden, können jetzt mit dem rekombinanten humanen thrombozytären Wachstumsfaktor-BB (rhPDGF-BB) behandelt werden. Becaplermin, eine gelartige Zubereitung (Regranex® von Janssen-Cilag), sollte jedoch nur auf Wunden aufgetragen werden, die zuvor sorgfältig von nekrotischem und infiziertem Gewebe befreit wurden (Debridement).

Das Cytokin PDGF (platelet derived growth factor) stimuliert die Proliferation von Zellen, die an der Wundheilung beteiligt sind. Das Molekül besteht aus zwei Polypeptidketten, die über Disulfid-Brücken miteinander verbunden sind. Im menschlichen Organismus existieren drei Isoformen des Proteins, bei denen die Kettentypen A und B variieren: PDGF-AB, -AA und -BB. Das Homodimer PDGF-BB wird großtechnisch durch Insertion des Gens für die B-Kette des humanen thrombozytären Wachstumsfaktors in den Hefepilz Saccharomyces cerevisiae hergestellt.

Becaplermin steigert das Wachstum gesunder Zellen bei der Wundheilung. In Tierversuchen regte das Cytokin vor allem die Bildung von Granulationsgewebe an. Der Botenstoff ist an diversen Reaktionen bei der physiologischen Wundheilung beteiligt und stimuliert zum Beispiel die Bildung von Makrophagen sowie Fibroblasten und fördert die Kollagensynthese.

In vier klinischen Studien verglichen Wissenschaftler die Wirksamkeit von topisch appliziertem Gel in Konzentrationen von 30 und 100 mg/g mit Placebo über 20 Wochen. Die chronischen Ulcera aller 925 Patienten, die unter einem Diabetes vom Typ 1 oder 2 litten, wurden zudem sachgerecht versorgt (good ulcer care).

Im Durchschnitt waren die Wunden nach 20 Wochen bei 46,7 Prozent der Patienten abgeheilt, wenn sie einmal täglich mit Becaplermin-Gel in einer Dosis von 100 mg/g behandelt wurden. Bei der niedrigeren Dosierung (30 mg/g) betrug die Heilungsrate 41,4 und unter Placebo-Gel 35,0 Prozent. Trugen die Mediziner weder Placebo- noch Becaplermin-Gel auf, versorgten die Wunden jedoch sachgerecht, heilten 30,4 Prozent ab.

Die Therapie sollte nur ein Facharzt oder Allgemeinmediziner mit Erfahrungen in der Behandlung chronischer Wunden beginnen und überwachen. Das Gel muss mit einem kleinen Spatel in dünner Schicht einmal täglich appliziert werden. Die Therapie kostet circa 20 DM pro Tag.

Exemestan

Die Palette der Hemmstoffe des Enzyms Aromatase hat sich in den letzten Jahren deutlich erweitert. Dieses Enzym sorgt im peripheren Gewebe für die Umwandlung von Androstendion und Testosteron in Estron und Estradiol. Bei Frauen nach den Wechseljahren liegt hier die Hauptquelle für Estrogene. Wird die Aromatase geblockt, sinken die Estrogenspiegel; ein bewährter Therapieansatz bei hormonabhängigen Tumoren bei postmenopausalen Frauen.

Nach den Aromatasehemmern mit Triazolstruktur (Anastrozol, Letrozol) steht mit Exemestan nun ein steroidaler Hemmstoff zur Verfügung. Aromasin® der Firma Pharmacia & Upjohn ist zugelassen bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, wenn der Tumor unter Antiestrogen-Behandlung (zum Beispiel mit Tamoxifen) weiterwächst oder rezidiviert.

Exemestan, das sich von Androstendion nur durch die Doppelbindung in Position 1 und die Methylengruppe an C-6 unterscheidet, blockiert irreversibel die Substratbindestelle des Enzyms ("Aromatase-Inaktivator"). Die orale Gabe von 25 mg täglich reduziert die Gesamtaromatase-Aktivität um 98 Prozent; die Plasma-Estrogenspiegel sinken um mehr als 90 Prozent. Die Substanz wird rasch resorbiert. Auf Grund der langen Halbwertszeit von 24 Stunden reicht die einmal tägliche Einnahme, möglichst nach dem Essen, da dies die Bioverfügbarkeit um 40 Prozent erhöht. Exemestan wird großteils metabolisiert (Oxidation der Methylengruppe über CYP 3A4 und Reduktion der 17-Ketogruppe).

In einer multizentrischen randomisierten Phase-III-Studie (EXE 018) erhielten 769 Patientinnen entweder täglich 25 mg Exemestan (n = 366) oder viermal täglich 40 mg Megestrolacetat (n = 403). Die Ansprechrate war etwas höher unter Exemestan als unter Megestrol (15,3 versus 12,4 Prozent). Eine Stabilisierung der Krankheit wurde bei 37,4 Prozent erreicht (unter Megestrol 34,6 Prozent). Der Erfolg hielt jedoch unter Exemestan länger an (60,1 versus 49,1 Wochen). Signifikant länger waren die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit (20,3 versus 16,6 Wochen) und die Überlebenszeit. Nach 28,4 Monaten war die Hälfte der Patientinnen unter Megestrolacetat verstorben; dieser Median war in der Exemestan-Gruppe zur Zeit der Datenauswertung noch nicht erreicht. Zudem wurde der neue Wirkstoff besser vertragen. Am häufigsten klagten die Frauen über Hitzewallungen, Übelkeit und Müdigkeit.

Lomefloxacin

Zur Behandlung bakterieller Infektionen der Konjunktiva ist der Gyrasehemmer Lomefloxacin indiziert (Okacin® Augentropfen; CibaVision). Das difluorierte Chinolon-Derivat ähnelt – wie alle Gyrasehemmer - strukturell der Nalidixinsäure. Als Breitspektrum-Antibiotikum wirkt Lomefloxacin gegen eine große Zahl grampositiver und gramnegativer Keime. Chinolone interagieren mit der bakteriellen Gyrase (Topoisomerase-II), stören die Enzymfunktion und töten die Bakterienzelle ab.

In einer Metaanalyse wurden sechs randomisierte Studien mit 582 Konjunktivitis-Patienten ausgewertet, die entweder Lomefloxacin 0,3 % Augentropfen oder Chloramphenicol, Gentamicin, Fusidinsäure, Tobramycin oder Norfloxacin zwei- bis fünfmal täglich (je nach Wirkstoff) eintropften. Das neue Ophthalmicum war ebenso wirksam, sicher und verträglich wie die etablierten Stoffe, verursachte aber weniger Augenbrennen.

Erwachsene geben zwei- bis dreimal täglich jeweils einen Tropfen in den Bindehautsack des Auges. Wichtig: Zu Beginn der Behandlung soll aufdosiert werden, zum Beispiel durch Gabe von 5 Tropfen innerhalb von 20 Minuten oder von einem Tropfen stündlich für 6 bis 10 Stunden. Lokale Reizerscheinungen sind selten. Die Tropfen sollen nicht länger als 10 Tage angewendet werden.

Lomefloxacin kann, wie andere Gyrasehemmer, phototoxische Reaktionen auslösen. Nach Applikation der Augentropfen wurde dies aber noch nicht beschrieben. Die Zulassung zur systemischen Anwendung ist laut Firmenaussage nicht beantragt. Top

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