Pharmazeutische Zeitung online

Ketamin: Innovatives und Visionäres über ein chirales Pharmakon

20.01.1997
Datenschutz bei der PZ

-Pharmazie

  Govi-Verlag

Ketamin: Innovatives und Visionäres
über ein chirales Pharmakon

  Ketamin, ein Derivat des Phencyclidins ist ein Arzneistoff mit vielen Gesichtern. Das Racemat wird als Analgetikum, Narkotikum und zur Therapie des Status asthmatikus eingesetzt. Die Trennung des chiralen Pharmakons in seine Enantiomere führt zu einem Arzneistoff, der ein anderes pharmakodynamisches Wirkprofil aufweist. Durch das neue "Super-Ketamin", das sich derzeit in der letzten Stufe des Zulassungsverfahrens befindet und 1997 in den Markt eingeführt werden soll, könnten sich neue therapeutische Ansätze ergeben.

Ketamin liegt derzeit als Racemat (Ketanest©) vor und ist strukturell mit dem halluzinogenen Suchtstoff Phencylcidin verwandt. Die Wirkung des Racemats und seiner Enantiomere erklärt sich durch die Interaktion mit drei unterschiedlichen Bindungsstellen: Opiat-Rezeptoren, NMDA-Rezeptoren und PCP-Rezeptoren.

Die Substanz ruft eine reversible Schmerzausschaltung, eine Sedierung und eine gewisse Amnesie hervor. Der analgetische Effekt bleibt auch nach Abklingen der Anästhesie erhalten. Der Patient fällt nach der Gabe in einen schmerzfreien, tranceähnlichen Zustand, bei dem die Augen geöffnet bleiben können. Bei niedrigen Dosen bleibt der Patient bedingt ansprechbar (dissoziative Anästhesie). Schutzreflexe und Spontanatmung bleiben unter Ketamin erhalten. Lediglich bei Anwendung sehr hoher Dosen und bei sehr rascher Applikation kann eine Beatmung indiziert sein.

Indikationen

O Einleitung und Durchführung einer Allgemeinanästhesie in Kombination mit anderen Pharmaka, zum Beispiel Hypnotika
O Kurznarkotikum für diagnostische und therapeutische Eingriffe
O In der Notfallmedizin zur Befreiung eingeklemmter Patienten
O Zur Analogsedierung bei Patienten mit Volumenmangelschock
O Zur Supplementierung von Regionalanästhesien
O Low dose zur Analgesie, beispielsweise bei Morphin-Resistenz bei Karzinompatienten
O Analogsedierung intubierter oder spontan atmender Patienten
O Adjuvants bei nicht (mehr) ausreichender Regionalanästhesie
O Prämedikation bei inkooperativen Patienten
O Behandlung eines therapieresistenten Status asthmaticus

Neuroprotektion durch S(+)-Ketamin?

Die exzitatorischen Aminosäuren werden in der Frühphase der Unterbrechung der cerebralen Blutversorgung ausgeschüttet. Glutamat stellt den im ZNS wichtigsten erregenden Transmitter dar. Eine erhöhte Konzentration im Extrazellulärraum des Gehirns hingegen führt zu einem Untergang von Nervenzellen und zur Schwellung von Nerven- und Gliazellen. Dieses Paradoxon führte zu dem Begriff "Exzitoxin". Mindestens fünf Rezeptoren für Glutamat sind derzeit differenzierbar. Bindet ein Ligand an den NMDA-Rezeptor, kommt es zu einer Öffnung von Ionenkanälen für Ca2+-Ionen, die zu einer zytotoxischen Reaktion führen.
S(+)-Ketamin wirkt als nicht-kompetitiver NMDA-Antagonist und wirkt so zumindest partiell einem hypoxischen Geschehen entgegen. Das Pharmakon kann somit auch als Exzitotoxin-Antagonist angesehen werden. Es läßt sich noch nicht abschätzen, welchen Rang dieser Effekt im therapeutischen Bemühen einer Neuroprotektion einnehmen wird. Derzeit laufen klinische Studien bei Schädel-Hirntrauma-Patienten. Auch der Einsatz beim Hirninfarkt, dem apoplektischen Insult, erscheint hypothetisch denkbar.

Einige Studien sprechen zusätzlich von einem Abfangen freier Radikale, die ebenfalls neurotoxisch wirken, sowie von einer cerebralen sympatholytischen Wirkung und einer Steigerung des Dopaminabbaus im Nucleus caudatus. Faszinierend ist jedoch mit Sicherheit die Tatsache, daß das Enantiomer eines Arzneistoffes bei Erkrankungen Anwendung finden kann, bei denen das Racemat teilweise kontraindiziert ist.

Ausblick auf mögliche Indikationen

Ketamin hemmt im Tierversuch (Kaninchen) die NMDA-Rezeptor-vermittelte Ausschüttung von Acetylcholin. Die dazu benötigte Dosis liegt weit unter der anästhetisch und analgetisch wirksamen Konzentration. Da die Modulation des Neurotransmitters Acetylcholin in einem kausalen, pathophysiologischen Zusammenhang mit Morbus Parkinson steht, könnten sich durch das potente S(+)-Ketamin diesbezüglich neue therapeutische Ansätze ergeben.

Auch die etablierten Pharmaka Memantin und Amantadin wirken nach neueren Erkenntnissen durch eine Modulation am NMDA-Rezeptor. S(+)-Ketamin zeigt, im Gegensatz zum R(-)-Enantiomer einen sogenannten "Use-dependent-Effekt". Das heißt, daß die durch den Antagonisten bedingte, prozentuale Verminderung des Effektes einer bestimmten NMDA-Konzentration mit steigender Menge von NMDA zunimmt. Dieser nicht-kompetitive use-dependent Antagonismus läßt sich auch bei Amantadin und Memantin nachweisen. Besonders in der Parkinson-Krise spricht der Patient auf dopaminerge Substanzen kaum an und ist durch das gestörte Schluckvermögen nicht in der Lage, Pharmaka oral einzunehmen. Hier könnte S(+)-Ketamin i.v. verabreicht wirksam sein.

Bei schwerem Schädel-Hirn-Trauma und beim Schlaganfall ist das Ketamin-Racemat wegen seiner hirndrucksteigernden Nebenwirkung kontraindiziert. Diese negative Komponente fehlt dem S(+)-Ketamin weitgehend. Da beide Krankheitsbilder pathophysiologisch mit einer neuronalen Schädigung verknüpft sind, liegt es nahe, den neuroprotektiven Effekt des Enantiomers hier zu untersuchen.

Tierexperimentell konnte ein antikonvulsiver Effekt des Ketamins nachgewiesen werden. Dem Racemat werden in einigen Studien jedoch auch prokonvulsive Wirkungen zugeschrieben. Zumindest ergibt sich durch S(+)-Ketamin ein Ansatz, das Pharmakon auf die Indikation Epilepsie hin zu untersuchen.

PZ-Artikel von Matthias Bastigkeit, Lübeck
   

© 1996 GOVI-Verlag
E-Mail:
redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa