Pharmazeutische Zeitung online

Choriogonadotropin-a, Gatifloxacin, Glatirameracetat und Imatinib

03.12.2001
Datenschutz bei der PZ
NEU AUF DEM MARKT

Choriogonadotropin-a, Gatifloxacin, Glatirameracetat und Imatinib

von Ulrich Brunner, Eschborn, und Brigitte M. Gensthaler, München

Vier neue Präparate ergänzen seit November das deutsche Arzneimittelsortiment. Neben einem weiteren rekombinanten Gonadotropin und dem Fluorochinolon Gatifloxacin bereichern vor allem das MS-Medikament Glatirameracetat und das spezifische Tumortherapeutikum Imatinib die Pharmakotherapie.

Choriogonadotropin a

Seit Mitte Oktober ist ein weiteres rekombinant hergestelltes Gonadotropin für Frauen vor einer künstlichen Befruchtung verfügbar. Eine Durchstechflasche Ovitrelle® (Serono) enthält 285 mg Choriogonadotropin-a (r-hCG); subkutan appliziert werden 250 mg (entsprechend etwa 6500 I.E.). Das Hormon ist zugelassen für Frauen, die sich einer ovariellen Superstimulation unterziehen. Es soll die abschließende Follikelreifung und Luteinisierung nach der Stimulation des Follikelwachstums, zum Beispiel mit hFSH, auslösen. Außerdem kann mit Hilfe von r-hCG ein Eisprung ausgelöst werden.

Das rekombinant hergestellte Choriogonadotropin hat die gleiche Aminosäurensequenz wie urinäres hCG (u-hCG). Es bindet in ovariellen Theka- und Granulosazellen an einen transmembranären Rezeptor und fördert die Eireifung, die Ovulation, die Bildung des Corpus luteum und dessen Produktion von Estrogen und Progesteron. In drei vergleichenden Studien war die subkutane Gabe von 250 mg r-hCG ebenso wirksam wie die intramuskuläre Applikation von 5000 I.E. u-hCG. Primärer Zielparameter war jeweils die Zahl der gewonnenen Eizellen. Die Schwangerschaftsrate lag je nach Studie bei 25 bis 25 Prozent, die der Lebendgeburten bei 23 bis 29 Prozent (keine signifikanten Unterschiede zwischen den Präparaten). In einer Studie war 250 mg r-hCG ebenso effektiv zur Ovulationsauslösung wie 5000 I.E. u-hCG, aber besser verträglich. Eine Antikörperbildung wurde bislang nicht beobachtet.

Die Frauen vertrugen das rekombinant gewonnene Hormon deutlich besser und klagten seltener über lokale Reaktionen und Schmerzen am Injektionsort. Ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) durch Reifung mehrerer Follikel trat in zwei Studien bei 3 bis 7 Prozent der Frauen auf. Dies hing nicht von der Art des eingesetzten hCGs ab. Da das OHSS sich zu einem schweren Krankheitsbild entwickeln kann, sollen vor und während der Stimulationstherapie die Estrogenspiegel gemessen und die ovarielle Entwicklung per Sonographie überwacht werden.

Gatifloxacin

Seit Anfang November steht ein neues Fluorchinolon als Breitspektrumantibiotikum zur Verfügung: Gatifloxacin (Bonoq® 400 mg und Bonoq® Uro 200 mg Filmtabletten, Grünenthal). Es gehört wie sein Vorgänger Moxifloxacin in die Gruppe 4 nach Einteilung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft. Diese Chinolone erfassen neben gramnegativen und grampositiven Bakterien (Streptokokken, Staphylokokken, Enterokokken, Pneumokokken) auch atypische Mikroorganismen (Chlamydien, Mycoplasmen) und Anaerobier. Wie alle Chinolone hemmt die Substanz die Topoisomerase II (Gyrase) und IV, die essenziell sind für die Teilung des Bakterienchromosoms. Gatifloxacin wirkt bakterizid.

Die 200 mg-Tablette ist zugelassen zur ein- bis dreitägigen Therapie unkomplizierter Harnwegsinfekte sowie zur Eintages-Therapie der Gonorrhöe. Die höher dosierte Arzneiform ist zusätzlich indiziert bei Atemwegsinfektionen (ambulant erworbene Pneumonie, akute Exazerbation der chronischen Bronchitis, akute Sinusitis), bei komplizierten Harnwegsinfekten und einigen Haut- und Weichteilinfektionen. Je nach Schweregrad der Infektion dauert die Therapie 5 bis 14 Tage. Vergleichsstudien zeigten, dass einmal täglich 400 mg Gatifloxacin ebenso wirksam sind wie eine Standardtherapie, zum Beispiel mit Clarithromycin (zweimal 500 mg), Amoxicillin plus Clavulansäure (dreimal 625 mg) oder Amoxicillin (dreimal 1000 mg). Bei Gonorrhöe wirkten 400 mg und 600mg Gatifloxacin ebenso gut wie 400 mg Ofloxacin.

Gatifloxacin wird einmal täglich unabhängig von der Nahrung eingenommen. Die Resorption ist gut, die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 100 Prozent. Ein Großteil des Wirkstoffs wird unverändert renal ausgeschieden; bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird die Dosis daher reduziert. Die Nebenwirkungen, zum Beispiel Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen und Benommenheit, entsprechen denen anderer Gyrasehemmer. Auf Grund der Methoxy-Gruppe in Position 8 (anstelle eines Halogensubstituenten) scheint Gatifloxacin - wie Moxifloxacin - kaum phototoxisch zu wirken.

Glatirameracetat

Das ursprünglich unter dem Namen Copolymer-1 bekannte Glatirameracetat wird in Deutschland bereits seit einiger Zeit in der Therapie der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt. Bislang war die Substanz nur in Ländern wie der Schweiz, Kanada, Russland, Australien und den USA zugelassen und musste auf Einzelverordnung importiert werden. Seit November ist Glatirameracetat EU-weit zur Reduktion der Schubfrequenz bei Patienten mit schubförmig remittierender MS zugelassen und wird gemeinsam von Teva-Pharmaceuticals und Aventis Pharma als Copaxone® vertrieben.

Glatirameracetat ist ein Gemisch aus hydrophilen Polypetiden, die zufällig aus den L-Aminosäuren Glutamin, Lysin, Alanin und Tyrosin synthetisiert werden. Das Polypeptid hat eine Molekülmasse zwischen 4700 und 13.000 Dalton. Da die Substanz nach dem Zufallsprinzip polymerisiert wird, muss die Wirksamkeit jeder Charge im Tierversuch überprüft werden. Der Arzneistoff kommt als lyophilisiertes Pulver auf den Markt, enthält Mannitol und muss vor dem Gebrauch in Wasser für Injektionszwecke gelöst werden. Patienten mit einer Unverträglichkeit auf Mannitol sollten daher entsprechend gewarnt werden. 20 mg der Substanz werden einmal täglich unter die Haut gespritzt.

Der Pathomechanismus der MS ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Als Auslöser gilt jedoch eine Autoimmunreaktion, entsprechende Autoantigene konnten Forscher allerdings noch nicht identifizieren. Sie vermuten, dass sich das Immunsystem gegen ein so genanntes Myelin-basisches Protein (MBP) richtet. Im Tiermodell konnte ein ähnliches Krankheitsbild, die experimentell allergische Enzephalomyelitis (EAE) durch MBP ausgelöst werden. Die Wissenschaftler versuchten daher, mit Hilfe synthetischer Polypeptide wie Glatirameracetat, die MBP ähneln, die Entzündungsreaktionen bei MS zu beeinflussen.

Im Tiermodell unterdrückte Glatirameracetat eine EAE. Neue Befunde lassen vermuten, dass durch Glatirameracetat verstärkt induzierte Helferzellen vom Typ TH2 mit MBP interagieren und so eine allergische Enzephalomyelitis unterdrücken. Auch klinische Daten deuten auf eine Verschiebung der immunologischen Reaktion von TH1 auf TH2. Die TH1-Zellen sezernieren proinflammatorische Zytokine wie Interleukin-2 und TNF-a, die unter anderem für den Angriff auf die Myelinscheide der Neurone verantwortlich gemacht werden. Nach welchem Mechanismus das Polypeptid jedoch genau wirkt, wird weiter untersucht.

Seit 1977 wurde Glatirameracetat in zahlreichen klinischen Studien an MS-Patienten geprüft. In der größten Doppelblindstudie mit 251 Patienten senkte der Arzneistoff in einer Dosierung von täglich 20 mg über zwei Jahre die Schubfrequenz im Schnitt um 30 Prozent. Durchschnittlich traten unter Glatirameracetat nach 287 Tagen die ersten Krankheitsschübe auf, unter Placebo nach 198. Auch beim Vergleich der nach 24 Monaten anhand der EDS-Skala gemessenen Behinderung schnitt das Verum signifikant besser ab.

In den Studien profitierten Patienten mit niedrigem EDSS-Wert zu Studienbeginn am meisten von dem Polypeptid. Zudem gelang der Nachweis, dass sich Glatirameracetat im Vergleich zu Placebo günstig auf die im Kernspintomogramm messbaren Parameter auswirkt.

Allerdings verzögerte die Substanz nicht die Progression der Behinderung bei Patienten mit schubförmig remittierender MS. Ebenso gelang es bislang nicht, einen positiven Effekt auf Dauer und Schweregrad eines Schubes nachzuweisen.

Am häufigsten leiden MS-Patienten, die Glatirameracetat erhalten, unter lokalen Reaktionen an der Einstichstelle. Dagegen treten keine grippeähnlichen Symptome wie unter Interferonen auf, und die Laborwerte müssen nicht permanent überprüft werden. Ein Wirksamkeitsverlust durch neutralisierende Antikörper ist bislang nicht dokumentiert.

Noch fehlen Studien, die Glatirameracetat mit den Interferonen vergleichen. Ob und wann eine Therapie auf das Polypeptid umgestellt werden sollte, lässt sich nicht anhand gesicherter Daten festlegen. Das Präparat könnte auf alle Fälle eine wertvolle Alternative für MS-Patienten sein, bei denen andere Therapeutika nicht mehr ansprechen. Die Kosten für die Glatirameracetat-Behandlung liegen knapp unter denen einer Interferon-Therapie.

Imatinib

In einer Rekordzeit von nur drei Monaten hat die europäische Zulassungsbehörde den Antrag des Pharmakonzerns Novartis für den neuen Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib bearbeitet. Seit November ist die Substanz auch in der EU zur Therapie von Patienten mit chronisch -myeloischer Leukäme (CML) zugelassen. Bislang darf der Arzneistoff nur Patienten in der Blastenkrise oder in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit verabreicht werden, wenn Interferone nicht mehr ansprechen.

Imatinib ist ein maßgeschneidertes Therapeutikum, dass gezielt eine Gruppe von Tyrosinkinasen blockiert, die unter anderem die unkontrollierte Produktion entarteter Leukozyten katalysieren. Die meisten CML-Patienten haben im Erbgut ein so genanntes Philadelphia-Chromosom. Es entsteht, wenn die Enden von Chromosom 22 und 9 gegeneinander ausgetauscht werden. Dieser Austausch im Erbgut hat fatale Folgen: Denn das Gen, das für die Tyrosinkinase ABL codiert, wird mit dem BCR-Gen fusioniert. So steigt die Aktivität der Kinase deutlich an. Die ABL-Kinase kurbelt die Zellteilung an und unterdrückt die Apoptose. Imatinib blockiert unter anderem die ABL-Kinase und verhindert so die unkontrollierte Vermehrung der entarteten Zelllinien.

Neben der ABL-Kinase hemmt Imatinib auch den PDGF-Rezeptor (Platelet Derived Growth Factor Receptor) und ein Enzym namens KIT. Dazu lagert sich das Molekül in die ATP-Bindungstasche der Enzyme ein. In präklinischen Versuchen hinderte Imatinib die meisten CML-Zelllinien an der Zellteilung. Auf Zellen, die nicht die BCR-ABL-Translokation aufwiesen, wirkte die Substanz erwartungsgemäß nicht.

In eine klinischen Studie der Phase I verabreichten Mediziner das Medikament 54 Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung. Alle hatten zuvor nicht auf eine Therapie mit Interferon-a angesprochen. Bei 53 gelang eine komplette hämatologische Remission und das Blutbild normalisierte sich. Bei 29 Probanden ging die Zahl der Zellen mit Philadelphia-Chromosom im Blut deutlich zurück. Bei sieben Patienten waren in zehn untersuchten Zellkernen überhaupt keine Philadelphia-Chromosomen mehr nachweisbar

In eine andere Phase-I-Studie wurden Patienten in der Blastenkrise aufgenommen, der letzten Phase der Erkrankung. Hier beobachteten die Ärzte immerhin noch bei 21 von 38 Patienten hämatologische Remissionen, bei vier Patienten war das Blutbild anschließend nicht von dem gesunder Patienten zu unterscheiden. Bei sieben Patienten hielt die Remission unter weiterer Therapie mit Imatinib 101 bis 349 Tage an. Allerdings brach die Erkrankung anschließend bei allen Patienten bis auf einen wieder aus.

Alle Patienten hatten mindestens 300 mg Glivec täglich eingenommen. Die Nebenwirkungen wurden als schwach beschrieben. Am häufigsten nannten die Betroffenen leichte Übelkeit, die allerdings gemildert werden konnte, wenn das Präparat zu den Mahlzeiten eingenommen wurde. Daneben litten die Patienten teils unter Ödemen auf, Muskelkrämpfen, Durchfall und Hautreaktionen.

Auch Multicenterstudien der Phase II brachten ähnliche Ergebnisse. Nach fast einem Jahr profitierten 91 Prozent der Patienten in der chronischen Phase von einer kompletten hämatologischen Remission.

Ob die Therapie mit Imatinib klinische Effekte zeigt und zum Beispiel das Leben der Patienten verlängert, ist noch nicht klar. Nach bisher veröffentlichten Daten betrug die Lebensverlängerung in der Blastenkrise gerade einmal einen Monat (6 versus 7 Monate). Ursache dafür sind Resistenzen der Tumorzellen gegen das Medikament, die vor allem in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung sehr schnell auftreten. Dennoch ermöglicht der wenn auch geringe Zeitgewinn bei einigen Patienten durch die Normalisierung des Blutbildes eine allogene Transplantation von Blutstammzellen, die einzige Möglichkeit nach derzeitigem Wissensstand eine CML zu heilen.

Inzwischen laufen Studien mit Patienten in frühen Phasen der CML. Zudem wird der Tyrosinkinase-Inhibitor bei anderen Tumorerkrankungen erprobt.

Imantinib muss je nach Schweregrad der Erkrankung einmal täglich in Dosen von 400 bis 600 mg geschluckt werden. Da die Substanz unter anderem über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert wird, ist bei entsprechenden Enzyminhibitoren (zum Beispiel Ketokonazol) Vorsicht geboten. Imatinib kann aber auch die Plasmakonzentrationen anderer Arzneistoffe wie Simvatatin oder Ciclosporin erhöhen. Top

© 2001 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa