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Antikörper verspricht Hilfe

15.11.1999
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-PharmazieGovi-VerlagBRUSTKREBS

Antikörper verspricht Hilfe

von Ulrike Wagner, Ulm

Krebszellen sind zwar körpereigene Zellen, sie tragen an ihrer Oberfläche jedoch häufig Moleküle, die sie von den restlichen Körperzellen unterscheiden. Seit Jahren versuchen Forscher entartete Zellen an dieser Achillesferse zu packen. Mit dem monoklonalen Antikörper HerceptinTM von Hoffmann-La Roche hat die FDA im letzten Jahr den ersten hochspezifischen Wirkstoff zugelassen, der gezielt Eiweißmoleküle auf Krebszellen angreift. Während der diesjährigen Tagung der Deutschen Senologischen Gesellschaft vom 4. bis 9. November stellten Experten die Ergebnisse der klinischen Studien zu Herceptin während eines Roche-Symposiums vor.

Bei 25 bis 30 Prozent der Mamma- und Ovarialkarzinome finden sich auf der Oberfläche der Tumorzellen große Mengen des Rezeptors HER2/neu, auch c-erbB-2 genannt. Ursache sind meistens Veränderungen im Erbmaterial. Statt einem HER2/neu-Gen pro Chromosom befinden sich in den Kernen der Tumorzellen plötzlich mehrere Kopien. Die Patientinnen haben dann besonders schlechte Aussichten auf Heilung, denn diese Tumoren wachsen sehr schnell und verhalten sich ausgesprochen aggressiv. Dabei ist die Aggressivität der Tumorzellen abhängig davon, wieviele zusätzliche Genkopien des HER2/neu-Gens im Zellkern vorliegen. Sind es mehr als fünf Kopien pro Chromosom, ist die voraussichtliche Überlebenszeit der Patientinnen sehr kurz.

Wie Empfänger und Sender

Bei HER2/neu handelt es sich um einen Rezeptor, der bei gesunden Zellen Wachstumssignale aus der Umgebung in den Zellkern weiterleitet. Er gehört zur Gruppe der Rezeptortyrosinkinasen und ragt durch die Membran hindurch. "Diese Proteine funtionieren wie Empfänger und Sender", erklärte Professor Dr. Axel Ullrich vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried. An die Domäne außerhalb der Zelle binden Wachstumsfaktoren wie zum Beispiel der epidermale Wachstumsfaktor EGF (Epidermal Growth Factor). Dadurch lagern sich zwei Rezeptormoleküle aneinander, bilden einen Dimer und lösen im Innern der Zelle eine Signalkette aus, die bis in den Zellkern gelangt und dort die Zellteilung einleitet.

Befinden sich auf der Zelloberfläche viele dieser Rezeptoren, lagern sie sich auch ohne Wachstumsfaktoren aneinander und senden ständig Teilungssignale an den Zellkern, schilderte Ullrich. Entdeckt hatte man diesen Effekt, als Wissenschaftler das Gen für HER2/neu in normale Zellen eingebaut hatten. Die Zellen teilten sich anschließend unkontrolliert und zeigten typische Eigenschaften von Tumorzellen.

Der Antikörper Herceptin ist gegen HER2/neu gerichtet. Er bindet das Protein in der Nähe der Zellmembran und verhindert dadurch die Dimerisierung der Rezeptoren. Dadurch erhalten die Zellen nicht mehr permanent das Signal, sich zu teilen.

Schlechte Prognose

1992 gelang die Humanisierung des Immunglobulins. Nur noch fünf Prozent des Gesamtmoleküls stammen heute aus Mäusesequenzen, 95 Prozent entsprechen den Sequenzen menschlicher Antikörper. Nur bei einer Patientin von 903 hatte das Immunsystem den Antikörper als fremd erkannt. Damit war der Weg frei für erste klinische Studien.

Ausschlaggebend für die Zulassung war unter anderem die Situation der Brustkrebspatientinnen, deren Tumore HER2/neu in großen Mengen auf der Oberfläche tragen. Die Tumoren sprechen selbst auf Hochdosischemotherapie schlecht an, erklärte Privatdozent Dr. Michael Untch von der Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Ludwig-Maximilians-Universität in München. Bei Patientinnen, mit einer Überexpression von HER2/neu träten im Vergleich zu anderen Patientinnen trotz Hochdosischemotherapie fast dreimal so häufig Metastasen auf.

Untch berichtete von einer in diesem Jahr veröffentlichten amerikanischen Studie, an der 130 Hochrisikomammakarzinom-Patientinnen teilgenommen hatten. 87 Prozent der Patientinnen, die keine erhöhte Anzahl von HER2/neu auf den Tumorzellen hatten, lebten 45 Monate nach der Therapie noch - aber nur 58 Prozent der Patientinnen mit einer großen Zahl an HER2/neu-Molekülen auf der Oberfläche der Tumorzellen. Die Chemotherapie vor Entfernen des Tumors (neoadjuvante Therapie) hatte bei Patientinnen mit HER2/neu-Überexpression ähnlich schlechte Ergebnisse gezeigt. Daneben scheint bei Frauen mit estrogensensitiven Tumorzellen das Antiestrogen Tamoxifen wesentlich weniger wirksam, wenn die Tumorzellen HER2/neu in großen Mengen exprimieren.

Frühe Zulassung in den USA

Zwei Studien führten schließlich zur Zulassung des Wirkstoffs in den USA. In einer Phase-II-Studie erhielten 222 zytostatisch vorbehandelte Patientinnen, bei denen die Überexpression von HER2/neu nachgewiesen worden war, den Antikörper einmal wöchentlich als Monotherapie. Die erste Dosis lag bei 4 mg/kg Körpergewicht, danach erhielten die Frauen wöchentlich 2 mg/kg KG. Bei 15 Prozent der Patientinnen sprachen die Tumoren auf Herceptin an. Die Ärzte beobachteten acht Komplettremissionen und 26 partielle Remissionen bei einer mittleren Remissionsdauer von 9,1 Monaten und einer mittleren Überlebenszeit von 13 Monaten, berichtete Untch. Das Ergebnis sei besser, als es zunächst scheint, da diese Patientinnen eine außerordentlich schlechte Prognose haben.

In einer klinischen Studie der Phase III testeten Mediziner die Kombination von Herceptin mit Zytostatika. 469 Patientinnen mit HER2/neu-Überexpression und metastasierendem Mammakarzinom wurden in die Studie aufgenommen. Sie erhielten entweder eine Chemotherapie oder die Chemotherapie kombiniert mit Herceptin. Die Chemotherapie bestand aus einer Standarddosis von Anthracyclinen und Cyclophosphamid oder bei Patientinnen, die zuvor Anthracyclin erhalten hatten, aus Taxol.

Die Kombination mit Herceptin verlängerte die Zeit bis zum Erkrankungsprogress signifikant. 50 Prozent der Patientinnen sprachen auf die Therapie an, im Vergleich zu 33 Prozent bei alleiniger Chemotherapie. In der Gruppe, die Herceptin erhalten hatte, sank die Sterberate um 22,4 Prozent. Behandlungseffekte mit Herceptin seien besonders in der Gruppe der Patientinnen zu verzeichnen, die HER2/neu besonders stark exprimieren und dadurch besonders schlechte Überlebenschancen haben.

Nebenwirkungen

Herceptin erwies sich im Gegensatz zu den Zytostatika als sehr gut verträglich, was eine ambulante Therapie ermöglicht. Häufigste Nebenwirkungen sind leichtes Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerz und Diarrhöe typische Effekte für die Therapie mit Antikörpern. Allerdings nahm bei einigen Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Zytostatika die Herzleistung ab. Die kardiotoxischen Nebenwirkungen häuften sich in der Gruppe, die den Antikörper in Kombination mit Anthracyclinen und Cyclophosphamid erhalten hatten. Die Kombination mit Taxol scheint verträglicher. Insgesamt kam es unter oder nach Therapie mit Herceptin zu vier unerwarteten, kardial bedingten Todesfällen. HER2/neu befindet sich auch auf gesunden Herzmuskelzellen. Die Experten vermuten darin die Ursache der Kardiotoxizität. Für weitere klinische Studien, von denen zwei in Deutschland demnächst anlaufen, sei ein engmaschiges kardiologisches Monitoring geplant, um die Sicherheit der Patientinnen zu erhöhen.

Zugelassen ist der Wirkstoff bisher für die Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms in den USA, der Schweiz, Kanada und in Israel. In Deutschland darf der Antikörper bisher nur in klinischen Studien eingesetzt werden. Ein EU-weites Zulassungsverfahren läuft derzeit. Mit der Zulassung rechnet Hoffmann-La Roche im Herbst nächsten Jahres. Die Kosten der Therapie sind hoch. Mit 50 000 bis 60 000 DM pro Jahr müsse man für die Herceptin-Therapie rechnen, sagte Untch.

Therapie nur bei Überexpression

Voraussetzung für die Therapie mit Herceptin ist der Nachweis für eine erhöhte HER2/neu-Expression auf der Oberfläche der Tumorzellen. Dazu gibt es inzwischen einen von der FDA zugelassenen Test, mit dem Pathologen das Protein auf der Oberfläche der Zellen nachweisen können. Der Nachweis der vervielfältigten Gene ist wesentlich aufwendiger und in Deutschland nur in wenigen Referenzzentren möglich. Nur wenn die Befunde auf Proteinebene nicht ganz klar sind, sollte diese Methode angewandt werden.

Von Herceptin könnten in einigen Jahren auch Patientinnen profitieren, die heute an Brustkrebs erkranken und bei denen in Zukunft Metastasen auftreten. Voraussetzung dafür ist, dass die Pathologen heute den Primärtumor nach der Entnahme konservieren und aufheben. Metastasen treten bei einigen Patientinnen nämlich in Körperregionen auf, wo man sie weder chirurgisch entfernen, noch Gewebe entnehmen kann. Damit ist auch eine Bestimmung des HER2/neu-Status nicht möglich. Eine Möglichkeit, den HER2/neu-Status doch noch zu bestimmen, ist die Untersuchung des Primärtumors. Dessen Oberflächenproteine entsprechen meist denen der Metastasen.

Daher empfahlen die Experten grundsätzlich den Primärtumor vollständig aufzuheben. Das sei derzeit meist nicht der Fall, sagte Professor Dr. Rolf Kreienberg von der Universitätsfrauenklinik und Poliklinik in Ulm. Pathologen könnten auch nach zehn Jahren noch den HER2/neu-Status nachweisen, vorausgesetzt das Gewebe sei in Paraffin eingebettet und mit neutral gepuffertem Formalin fixiert worden, erklärte Dr. Annette Lebeau vom Pathologischen Institut der Ludwig-Maximilian-Universität in München.

Die Überexpression von HER2/neu beschränkt sich nicht auf Mammakarzinome. Auch andere Tumoren könnten demnächst mit Herceptin behandelt werden, erklärte Ullrich. Mit einer Indikationserweiterung ist demnach zu rechnen.

Auf der Pressekonferenz berichteten auch zwei Brustkrebspatientinnen über ihre Erkrankung und über ihre Erfahrungen mit den behandelnden Ärzten. Eines wurde dabei deutlich: Eine optimale Krebstherapie ist nicht selbstverständlich. So erhielt eine der Patientinnen eine für ihren besonders aggressiven Tumor viel zu niedrig dosierte Chemotherapie. Und der Radiologe hätte den Tumor bereits zwei Jahre vor der Diagnose auf der Mammographie erkennen müssen. Zwei Jahre, in denen der Tumor ungehindert wachsen und vielleicht sogar Metastasen bilden konnte. Patientinnen sollten sich daher bereits vor Beginn der Therapie detailliert über mögliche Krebstherapien informieren und sich einen Arzt suchen, der sie umfassend berät.

Informationsmöglichkeiten – auch über derzeit laufende Studien - bietet zum Beispiel die Deutsche Krebsgesellschaft, Paul-Ehrlich-Straße 41, 60596 Frankfurt am Main, Telefon 069/63 00 96 0, Fax 069/63 91 30, im Internet Fehler! Textmarke nicht definiert. oder die Deutsche Krebshilfe e. V., Thomas-Mann-Straße 40, 53111 Bonn, Telefon 02 28/72 99 00, Fax 02 28/7 29 90 1, im Internet Fehler! Textmarke nicht definiert. Top

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