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Teriparatid stimuliert Osteoblasten

06.10.2003
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Osteoporose

Teriparatid stimuliert Osteoblasten

von Gudrun Heyn, Berlin

Mit Teriparatid steht eine Osteoporose-Therapie zur Verfügung, die zu einer Vermehrung von Knochensubstanz führt und verloren gegangene Mikrostrukturen wieder herstellen kann. Nach der Zulassung des Wirkstoffs im Juni plant Lilly Deutschland, noch in diesem Jahr Forsteo® auf den deutschen Markt einzuführen.

Teriparatid (rhPTH 1-34) ist eine verkürzte, rekombinante Form des humanen Parathormons. Das natürliche, aus der Nebenschilddrüse freigesetzte Peptidhormon umfasst 84 Aminosäuren. Für die pharmakologische Wirksamkeit reicht jedoch eine Sequenz von 34 Aminosäuren aus.

Gleich mehrere, unterschiedliche "second messenger"-Systeme werden durch die Rezeptoraktivierung angeregt. Zusammen mit Calcitonin und Vitamin D reguliert das Parathormon den Calciumspiegel des Körpers. Dabei wird seine Ausschüttung durch den Calciumspiegel im Blut gesteuert: Nimmt die Calciumkonzentration im Blut ab, wird die Parathormon-Sekretion in der Nebenniere angeregt.

Mehrere Parathormon gesteuerte Mechanismen sorgen dafür, dass der Serumcalciumspiegel selbst bei calciumarmer Ernährung stets aufrecht erhalten wird: Parathormon steigert in der Niere die Calciumrückresorption aus dem Primärharn. Außerdem fördert es die Bildung von Calcitriol, der aktiven Hormonform von Vitamin D, so dass Calcium aus dem Darm aufgenommen werden kann. „Um den Calciumspiegel im Blut zusätzlich weiter anzuheben, kommt es im Knochen zu einer erhöhten Knochenresorption und somit gesteigerter Calciumfreisetzung“, sagte Dr. Stephan H. Scharla aus Bad Reichenhall in Berlin.

Ein Peptid mit zwei Seiten

Trotzdem wird Teriparatid bei schwerer Osteoporose zum Knochenaufbau eingesetzt. Denn das Parathormon, wie auch sein Fragment Teriparatid, hat noch eine andere Seite. Neben seiner katabolen, also Knochen abbauenden Wirkung entfaltet das Parathormon am Skelett auch eine anabole Wirkung. Beide Effekte werden durch osteoblastäre Zellen vermittelt.

So stimuliert das Parathormon zwar die Bildung von Interleukin 6 sowie des Botenstoffs Rankl (receptor activator of NF-B Ligand), wodurch es zu einer Aktivierung und Vermehrung der Osteoklasten kommt. Die Folge ist ein vermehrter Knochenabbau. Bei dauerhaft erhöhten Parathormonspiegeln können auch Osteoklasten den Parathormon-Rezeptor ausbilden, was zu einer übermäßigen Steigerung der Knochenresorption beiträgt.

Auf der anderen Seite stimuliert das Parathormon jedoch Proliferation und Differenzierung von Knochen aufbauenden Zellen und stimuliert in diesen Osteoblasten die Sekretion von osteoanabolen, insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (insbesondere IGF-I).

 

Bei Fraktur an Osteoporose denken

Unter normalen physiologischen Bedingungen sind sowohl Osteoblasten als auch Osteoklasten aktiv. Schließlich kann ein Aufbau oder eine Reparatur nur dann funktionieren, wenn altes Material vorher weggeräumt wird. Bei einer Osteoporose ist das Gleichgewicht zwischen Knochenabbau und -aufbau zu Gunsten des Abbaus verschoben. Mit der Knochenmasse nimmt auch die Festigkeit des Organs ab, denn auch Struktur und Geometrie werden dadurch konsequenterweise verändert. Die nun dünneren Trabekel sowie die dünnere Kortikalis brechen leichter.

„Spätestens nach Eintritt der ersten Fraktur jenseits des 50. Lebensjahres sollten daher alle Alarmglocken läuten“, sagte Professor Dr. Dieter Felsenberg von der Charité Berlin. Zwar beruhen nicht alle Knochenbrüche auf einer Osteoporose, doch gilt es, diese Genese zumindest zu hinterfragen. Zur Diagnose misst man die Knochendichte, festgemacht wird der Schweregrad der Krankheit aber auch am Röntgenbild.

Oft bringen erst Ereignisse wie der Sturz über eine Teppichkante die Krankheit zu Tage. Nach der ersten Fraktur ist das Risiko für einen weiteren Bruch bei einer Osteoporose stark erhöht. Allein in Deutschland erleiden jährlich 190.000 Frauen und 93.000 Männer vertebrale Frakturen auf Grund einer Osteoporose. Die Folgekosten sind hoch. „Für die medizinische Therapie werden 143 Millionen Euro und für die Krankenhausaufenthalte 1587 Millionen Euro pro Jahr ausgegeben“, berichtete Felsenberg.

 

Teriparatid schließt Lücken

Die bisher verfügbaren Osteoporose-Therapeutika haben eine überwiegend antiresorptive Wirkung. Damit kann der Abbau der Knochenmasse fast zu jedem Zeitpunkt gestoppt, der Verlust weiterer Knochensubstanz verhindert und die Architektur des noch vorhandenen trabekulären Netzwerks in den Knochen stabilisiert werden. Doch bei einer schweren Osteoporose ist die Trabekelstruktur bereits gestört, große Lücken bestehen, und die Knochen sind instabil. „Die im Rahmen der Therapiekontrolle beobachtete Zunahme der Knochenmineraldichte unter den Antiresorptiva besteht vor allem in einer Auffüllung vorhandener Resorptionslakunen“, sagte Professor Dr. Johann D. Ringe vom Klinikum Leverkusen der Universität zu Köln. Vorhandene Lücken in der trabekulären Netzstruktur können so nicht wieder geschlossen werden.

Mit Teriparatid ist jedoch eine osteoanabole Therapie möglich, deren Wirkprinzip in einer natürlichen, physiologischen Stimulation der Osteoblasten besteht. Erreicht wird dies über eine intermittierende Applikation geringer Dosen.

Im Gegensatz dazu führt ein dauerhaft erhöhter Parathormonspiegel zu einer osteokatabolen Wirkung. Wie auch bei anderen endokrinen Systemen spielt hier die Dauer der Anwesenheit des Hormons am Rezeptor eine entscheidende Rolle. „Insgesamt werden durch Parathormon etwa 190 verschiedene Gene angesprochen“, sagte Felsenberg, „davon 120 bei einer kontinuierlichen Stimulation und etwa 60 bis 70 andere, bei einer Kurzzeitbeeinflussung.“ Bei einer Osteoporose-Behandlung wird Teriparatid daher einmal täglich subkutan in den Oberschenkel oder in den Unterleib injiziert.

 

Mit dem Pen applizieren Forsteo® wird mithilfe eines Injektors appliziert. Etwa 50.000 Diabetiker in Deutschland nutzen den baugleichen Humalogpen bereits zur Insulininjektion. Osteoporose-Patienten sollten wissen, dass Teriparatid bei circa zwei bis acht Grad Celsius aufbewahrt werden muss. Mithilfe der im Patienten-Starter-Kit enthaltenen Kühltasche können sie Temperaturschwankungen vermeiden.

  

Die Therapie führt zu einer Vermehrung von Knochensubstanz und kann verloren gegangene Mikrostrukturen wiederherstellen. Dabei ist die neu gebildete Knochensubstanz bezogen auf das Verhältnis von Kollagen zu Mineral normal zusammengesetzt.

Anabole Wirkung bestätigt

Eine randomisierte Doppelblindstudie mit 1637 Frauen, die nach den Wechseljahren an fortgeschrittener Osteoporose litten, zeigte, dass das Trabekelvolumen unter der Therapie mit Teriparatid um 60 Prozent gegenüber Placebo zunahm. Osteoporose bedingte Frakturraten konnten gesenkt werden. Die Häufigkeit, mit der mittelschwere und schwere Wirbelkörperfrakturen auftraten, nahm sogar um 90 Prozent ab. Auch Rückenschmerzen, die bei einem Wirbelbruch auftreten und äußerst schmerzhaft sind, wurden seltener beklagt. Histomorphometrische Untersuchungen von humanen Beckenkammbiopsien belegten außerdem, dass auch das Volumen des Tabekelgerüsts und die kortikale Dicke unter der Therapie mit Teriparatid positiv beeinflusst werden. Allerdings ist das Parathormonfragment kein Mittel der Wahl bei Knochenbrüchen. „Dort wirken andere Mechanismen“, meinte Ringe.

Eine gefährliche Hypercalcämie konnte während der Studien nicht beobachtet werden. Therapiebegleitende Kontrollen des Serumcalciumspiegels sind daher nicht vorgesehen. Einige Patienten hatten unerwünschte Wirkungen in Form von Wadenkrämpfen oder Schwindel. Bei der zeitlich begrenzten und niedrig dosierten humanen Teriparatid-Therapie ist eine osteokarzinogene Wirkung nicht zu erwarten.

Wurde zuvor eine Strahlentherapie am Skelett durchgeführt, sollte von einer Behandlung mit Teriparatid abgesehen werden. Als Kontraindikationen gelten: eine ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphate, alle metabolischen Knochenkrankheiten außer die primäre Osteoporose, so etwa Hyperparathyreoidismus und Morbus Paget, eine bestehende Hypercalcämie, schwere Niereninsuffizienz und eine Überempfindlichkeit gegenüber Teriparatid. Bei Kindern und Jugendlichen mit offenen Epiphysen darf das Medikament nicht angewandt werden.

Teriparatid ist seit dem 16. Juni in Europa zur Behandlung der manifesten Osteoporose bei Frauen nach den Wechseljahren zugelassen. In den USA darf es auch bei Männern verordnet werden. Dort ist es unter dem Namen Forteo® bereits seit Januar erhältlich. Die empfohlene Dosis liegt bei 20 mg pro Tag, die Anwendungsdauer ist auf 18 Monate begrenzt. Empfohlen wird die zusätzliche Einnahme von Calciumsalzen und Vitamin D. Top

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