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Die Biologie des Tumors beachten

16.09.2002
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Brustkrebs-Therapie

Die Biologie des Tumors beachten

von Brigitte M. Gensthaler, München

In der Therapie des Brustkrebses bahnt sich ein Umdenken an. Ging es vor zehn Jahren darum, den Tumor mit Stumpf und Stiel auszurotten, wollen neue Strategien die Therapie an die Biologie des Tumorgewebes anpassen. Ein Beispiel für diesen Ansatz ist das Urokinase-Inhibitor-Programm.

Dramatische Fortschritte in der Behandlung des Brustkrebses haben in den letzten 25 Jahren zum Paradigmenwechsel geführt. Bis etwa 1980 wurde ein Mammakarzinom als lokale Erkrankung angesehen, die radikal entfernt werden musste. Erst als sich die Erkenntnis durchsetzte, dass es sich um eine systemische Erkrankung handelt, wagte man schonendere Operationen, meist kombiniert mit Radio-, Hormon- und Chemotherapie. „Seek and destroy“ hieß das Motto in den 80er- und 90er-Jahren.

„Heute können etwa 70 Prozent der Patientinnen brusterhaltend operiert werden“, sagte Professor Dr. Marion Kiechle bei einem Symposium am 10. September an der TU München. Kiechle, Direktorin der Frauenklinik am Klinikum rechts der Isar der TU München, ist die erste und einzige Frau, die bislang im deutschsprachigen Raum auf einen Lehrstuhl für Frauenheilkunde berufen wurde.

Wachstum kontrollieren

Seit etwa 1999 gewinnt das neue Leitbild „target and control“ an Raum: Durch eine individuelle Therapie, die die molekularen Eigenschaften des Tumors berücksichtigt, sollen dessen Wachstum verhindert und die Ausbreitung kontrolliert werden. Ein Auslöser für diese Idee war die Erkenntnis, dass nicht der Primärtumor, sondern Metastasen die meisten Brustkrebs-Patientinnen töten. Außerdem hat man beobachtet, dass Krebszellen nach einer Therapie jahrzehntelang in einer Art Schlafstadium überleben und maligne Zellen sich auf verschiedenen Wegen im Körper ausbreiten können. Zusammen mit dem Wissen, dass die Erkrankung bei den Frauen ganz unterschiedlich verlaufen kann, führten die Beobachtungen zu der Forderung nach individualisierten Therapien.

Als erstes zugelassenes tumorbiologisches Therapeutikum nannte Privatdozentin Dr. Nadia Harbeck den rekombinanten Antikörper Trastuzumab, besser bekannt als Herceptin®. Er richtet sich gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER-2) und wird nur bei Frauen eingesetzt, deren Tumor das HER-2-Protein überexprimiert. Auch bei schwer kranken Frauen verlängerte sich die Überlebenszeit durch eine Herceptin-Behandlung. Derzeit wird in zwei Studien der Nutzen des Antikörpers bei Mammakarzinom im Frühstadium geprüft, erklärte die Oberärztin und Brustkrebs-Expertin von der TU-Frauenklinik.

Einen anderen Ansatz verfolgt die von Onkologen gegründete Wilex AG: Die Forscher wollen die Biologie des Tumors für Prognose und Therapie nutzen. Dafür entwickelt die Münchner Firma Protease-Inhibitoren und Rezeptorantagonisten, die in das uPA-System eingreifen, erklärte Professor Dr. Olaf G. Wilhelm, Gründer und Vorstandsvorsitzender, beim Symposium. Die Forscher haben gezeigt, dass der Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ (uPA), sein Rezeptor (uPAR) und sein Inhibitor (PAI-1), die gemeinsam als uPA-System bezeichnet werden, eine wichtige Rolle bei der Metastasierung spielen.

Lücken ins Gewebe schneiden

Normale Zellen sind in ein Netz von extrazellulären Matrixproteinen eingebunden. Wenn Gewebe umgebaut wird, zerschneiden proteolytische Enyzme diese Matrixproteine. Das Gleiche passiert bei der Metastasierung von Tumorzellen. Die benötigten Proteasen bildet die maligne Zelle selbst.

Die Plasminogenaktivatoren vom Urokinase- und vom Gewebe-Typ (uPA und tPA) wandeln Plasminogen in die Serinprotease Plasmin um. Hauptaufgabe von uPA ist die Bildung der Protease Plasmin in der extrazelluären Matrix, damit dort Proteine abgebaut werden. Nach Bindung an seine Rezeptoren auf der Zelloberfläche wird uPA noch aktiver. Das rezeptorgebundene Molekül findet man beispielsweise an der Spitze von wachsenden Nervenzellen sowie auf metastasierenden Krebszellen. Dies erlaubt den Zellen zu wandern und in Gewebe einzudringen. Ferner ist der Abbau der Matrix wichtig während der Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese).

Nach Bindung an den Rezeptor kann uPA zudem eine Signaltransduktionskette in der Zelle anschalten, die die Zellteilung einleitet. Außerdem können sowohl uPA als auch Plasmin Wachstumsfaktoren aktivieren.

Der Körper kontrolliert das Urokinase-Protease-System unter anderem durch den Inhibitor PAI-1, der an rezeptorgebundenes uPA andockt. Der Komplex von Ligand, Rezeptor und Inhibitor wird von der Zelle aufgenommen und abgebaut. Nur der Rezeptor wird recycelt und wieder an die Zelloberfläche geleitet.

Prognose anhand der uPA-Werte

Die Komponenten dieses Systems können als prognostische Marker dienen. Erhöhte Werte korrelieren mit schlechten Prognosen bei Patienten mit Brust-, Prostata-, Lungen- oder Darmkrebs. Brustkrebs-Patientinnen mit hohen uPA- und/oder PAI-1-Werten erleiden mehr Rückfälle und haben ein höheres Risiko für Metastasen als Frauen mit niedrigen Spiegeln, erklärte Wilhelm.

Dies hat therapeutische Folgen. Hochrisiko-Patientinnen könnten anhand hoher uPA/PAI-1-Konzentrationen im Tumorgewebe identifiziert werden, bestätigt Harbeck. Dann ist eine adjuvante Chemotherapie nötig und hilfreich. Viele Frauen, deren Lymphknoten nicht befallen sind und die niedrige uPA- und PAI-1-Werte haben, brauchen jedoch nach einer Operation und eventuell Bestrahlung gar keine systemische Therapie mehr. Dies gilt nach Erfahrung der Ärztin für etwa 70 Prozent der nodal-negativen Frauen. Eine Therapiestudie soll jetzt klären, ob das uPA-System neben anderen Kriterien prognostisch bei der Wahl der Folgetherapie einbezogen werden kann.

Inhibitoren und Antagonisten

Das System bietet reichlich Ansätze für neue Therapien. Die lösliche Form des uPA-Rezeptors fängt den Liganden ab, schränkt dadurch die Proteolyse an der Zelloberfläche ein und inhibiert somit Invasion und Teilung von Krebszellen. Auch Antikörper, die die Interaktion zwischen Ligand und Rezeptor verhindern, beugen der Ausbreitung vor.

Denkbar ist auch, Gene in Tumorzellen einzuschleusen, die die Expression von uPA und seinem Rezeptor abschalten. Dies schadet zumindest Knock-out-Mäusen nicht. Die Tiere, bei denen Teile des Systems ausgeschaltet wurden, waren lebensfähig, gesund und fertil.

Die Wilex AG hat spezifische Protease-Inhibitoren (WX-UK1 und WX-293) sowie Rezeptorantagonisten (WX-360) entwickelt. Das Leitmolekül WX-UK1 konnte im Tiermodell Tumorwachstum und Metastasenbildung aufhalten, berichtete Wilhelm. In einer abgeschlossenen Phase-Ia-Studie an Probanden war der niedermolekulare, chemisch definierte Stoff in allen Dosierungen gut verträglich und nicht toxisch. Im Herbst soll eine Phase I/II-Studie mit Patienten beginnen. Der Wilex-Chef dämpfte jegliche Euphorie: Wenn alles glatt geht, ist die Markteinführung des Inhibitors für 2007 geplant. Top

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