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Rheuma im Jugendstilambiente

04.09.2000
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-PharmazieGovi-Verlag

ÖAZ/PZ-SYMPOSIUM

Rheuma im Jugendstilambiente

von Ulrich Brunner, Wien

Laut Schätzungen leiden weltweit bis zu 40 Millionen Menschen unter chronischen Gelenkschmerzen. Aber nur 20 bis 50 Prozent suchen den Arzt auf. Da sich viele Betroffene lieber auf eigene Faust mit Schmerzmitteln eindecken, kommt der Apotheke als Vorposten eine entscheidende Beraterfunktion zu. Auf einem gemeinsamen Satellitensymposium am Rande des Weltkongresses der Pharmazie in Wien boten Österreichische Apothekerzeitung (ÖAZ) und die Pharmazeutische Zeitung Apothekerinnen und Apothekern die Möglichkeit, ihr Fachwissen rund um das Thema Rheuma auf den neusten Stand zu bringen.

"Viele Betroffene wissen gar nicht, ob sie wirklich Rheuma haben", bemerkte Professor Dr. Winfried Graninger, Rheumatologe an der Universitätsklinik für Innere Medizin in Wien. Er brachte das Krankheitsbild zunächst auf einen einfachen Nenner: "Rheuma ist alles, was Schmerzen am Gestell macht." Dabei können neben Gelenken und Knochen beispielsweise beim Weichteilrheumatismus oder einer Fibromylagie auch Muskeln, Sehnen oder die Bänder betroffen sein. Graninger empfahl, bei der Diagnosestellung zunächst andere Faktoren auszuschließen, die zu Gelenkschmerzen führen können. Zum Beispiel Virusinfektionen wie Hepatitis oder Influenza sowie Reaktionen auf eine Impfung oder Interferontherapie bedingten oft Schmerzen in den Gelenken.

Bei den entzündlichen Gelenkerkrankungen wie Arthritis oder der chronischen Polyarthritis sei es besonders wichtig, möglichst früh eine saubere Diagnose zu stellen und mit der Therapie zu beginnen. Da die Krankheit sehr schnell voranschreite, würden die Gelenke bald irreversibel zerstört und der Patient leide für immer unter Verkrüppelungen.

Bei der chronischen Polyarthritis schwellen die Gelenke symmetrisch an. In Gelenknähe bilden sich subkutane Rheumaknoten und meistens können Rheumafaktoren im Plasma nachgewiesen werden. Mit der Zeit atrophieren vor allem Muskeln im Bereich des Handrückens und der Oberschenkel. Die Synovialmembran ist geschwollen und entzündlich infiltriert. Irgendwann bedeckt dieses Granulationsgewebe als Pannus den gesamten Gelenkknorpel und wächst dann in den Knochen ein.

Spätestens nach sechs Wochen drohe eine Chronifizierung, warnte der Referent. Schon nach zwei Jahren seien 38 Prozent der Gelenke zerstört. Graninger: "Bei der Polyarthritis handelt sich regelrecht um eine maligne Erkrankung." Es sei nicht unüblich, dass Betroffene auf Grund ihrer starken Behinderung schon mit 45 Jahren in Rente gingen.

Bei der Pathologie tappen die Wissenschaftler laut Graninger noch immer im Dunkeln. Neben erblichen Faktoren diskutiere man auch Umwelteinflüsse und Viren als Auslöser.

Als Standardtherapeutika haben sich nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) und Corticoide bewährt. Gerade mit den Glucocorticoiden könnte auch austherapierten Patienten geholfen werden. "Sinnvoll eingesetzt sind die Präparate phantastisch", so der Mediziner. Er warnte jedoch davor, bei ihrem langfristigen Einsatz, nicht die Gabe von Vitamin D und Calcium zur Osteoporoseprophylaxe zu vergessen.

Patienten mit Weichteilrheumatismus sollten laut Graninger möglichst lokal mit Corticoiden behandelt werden. Hier seien die NSAR nicht indiziert. Zusätzlich müssten sich die Betroffenen möglichst viel bewegen.

Als "Rheumamittel für Blöde" bezeichnete der Arzt Kombinationspräparate mit NSAR und Corticoiden. Graninger: "Nur einmal gegeben, ist das nicht so schlimm, aber eine Dauertherapie mit solchen Mittel wäre sträflich."

Manche NSAR machten nie Karriere "Es ist eine absolute Katastrophe, dass viele chemische Verbindungen aus rein wirtschaftlichen Beweggründen nicht weiterentwickelt werden und so potente Strukturen einfach brachliegen", kritisierte Professor Dr. Christian Noe vom Institut für pharmazeutische Chemie an der Uni Wien. So habe es zum Beispiel rund 30 Jahre gedauert, bis das nicht steroidale Antirheumatikum Lornoxicam auf den Markt kam. Bereits in den 60er Jahren hatten Wiener Wissenschaftler das strukturell eng verwandte Tenoxicam synthetisiert und das Patent gemeinsam mit dem für Lornoxicam an den Schweizer Roche-Konzern gegeben. Diese wollten laut Noe jedoch nur eine Substanz vermarkten. "Lornoxicam verschwand aus wirtschaftlichen Gründen für Jahre in der Schublade", bedauerte der Pharmazeut.

Erst als die Wiener Forscher die Substanz wieder zurückkauften, konnte der Arzneistoff auf den Markt gebracht werden. Dabei eigne sich Lornoxicam, das sich von Tenoxicam lediglich durch einen Chlorsubstituenten unterscheidet, besonders zur kurzfristigen Schmerztherapie bei Arthritits und Arthrose. Denn im Gegensatz zu den anderen Oxicamen hat die Substanz eine sehr kurze Halbwertszeit von circa vier Stunden.

Natürlich falle die Langzeitprognose für alle NSAR auf Grund ihrer gastrointestinalen Nebenwirkungen schlecht aus, so Noe. Dennoch hätten "relativ magenschonende" Substanzen wie Etodolac, Nabumeton und Salsalat trotz guter Verträglichkeit nie Karriere gemacht.

Nach Meinung des pharmazeutischen Chemikers sind auch rund um das für die Schmerzentstehung vom Körper induzierte Enzym Cyclooxygenase-2 (COX-2) nicht alle therapeutischen Ansätze voll ausgeschöpft. Neben der Entwicklung selektiver COX-2-Hemmer wie Celecoxib und Rofecoxib sei es auch denkbar, Wirkstoffe zu entwicklen, die direkt die Expression des Isoenzyms bremsen.

Weitere Therapieansätze sieht Noe in den erst vor wenigen Jahren entdeckten endogenen Liganden an Cannabinoid-Rezeptoren. Diese als Anandamide bezeichneten Substanzen ähneln strukturell der Arachidonsäure und könnten so auch im Arachidonsäure-Stoffwechsel eine Rolle spielen. Inzwischen sei bekannt, dass die Cannabinoid-Rezeptoren auch die Signaltransduktion an wichtigen Schaltstellen zwischen Schmerzrezeptoren und Neuronen in Rückenmark und Gehirn modulieren.

Drei echte Newcomer in der Rheumatherapie

Mit Leflunomid, Infliximab und Etanercept stellte PZ-Chefredakteur Dr. Hartmut Morck aus Eschborn seinem Auditorium drei echte Newcomer in der medikamentösen Rheumatherapie vor.

Das im letzten Jahr unter dem Handelsnamen Arava® von Aventis Pharma in Deutschland eingeführte Leflunomid ergänzt Basistherapeutika wie Methotrexat oder Sulfasalazin. Die Substanz wird erst im Organismus zu seiner Wirkform Malonnitrilamid umgewandelt und hemmt primär die Dihydroorotat-Dehydrogenase in den Mitochondrien. Das Enzym mit dem unhandlichen Namen ist maßgeblich an der De-novo-Synthese des Pyrimidin-Ribonucelotids Uridinmonophosphat (UMP) beteiligt. Auf das sind stimulierte T-Lymphozyten bei ihrer Vermehrung angewiesen. Morck: "Leflunomid wirkt also nicht generell toxisch auf die Lymphozyten, sondern behindert deren Proliferation." Da der Wirkstoff jedoch massiv in immunologische Prozesse eingreife, sei auch mit entsprechenden Nebenwirkungen zu rechnen.

Infliximab und Etanercept greifen wesentlich weiter oben in den Entzündungsprozess ein; für Morck ein Indiz für mehr potenzielle Indikationen aber auch ein breiteres und unspezifischers Wirkprofil. Bereits seit 1999 können Morbus-Crohn-Patienten in Deutschland mit dem monoklonalen Antikörper Infliximab (Remicade® von Essex) behandelt werden. Seit diesem Jahr darf der Arzneistoff auch bei chronischer Arthritis gegeben werden. Infliximab bindet an den Tumornekrosefaktor a (TNF-a), bevor dieser an entsprechende Rezeptoren dockt und die Entzündungskaskade in Gang setzt.

In verschiedenen Studien war Infliximab herkömmlichen Präparaten wie beispielsweise Methotrexat überlegen. Weiteres Plus des Antikörpers: Die Patienten können nicht nur ihre Gelenke besser bewegen und die Entzündung geht zurück, der Antikörper schützt auch die Gelenke vor einer weiteren Zerstörung.

Als einen weiteren Fortschritt bezeichnete Morck das Fusionsprotein Etanercept (Enbrel® von Wyeth). Die Substanz besteht aus dem Bindungsteil des menschlichen TNF- a-Rezeptors sowie dem Fc-Anteil des humanen Immunglobulin G1 (IgG1). Damit enthält Etanercept im Vergleich zu Infliximab keine murinen Anteile und wirke somit nicht antigen. Etanercept fängt wie Infliximab den zirkulierenden Tumorfaktor ab, so dass dieser nicht mehr an die entsprechenden Bindungsstellen andocken kann.

Bei der chronischen Arthritis ist das Gleichgewicht zwischen proinflammatorischen Mediatoren wie TNF-a beziehungsweise IL-1 und den entzündungshemmenden Substanzen IL-10 sowie löslichen TNF- a-Rezeptoren gestört. Daraus ergeben sich laut Morck noch weitere Therapieansätze: Studien mit IL-10-Analoga seien zwar auf Grund von diversen Nebenwirkungen abgebrochen worden, die Ergebnisse einer klinischen Studie mit rekombinanten IL-1-Antagonisten nannte er aber als vielversprechend. Das englische Unternehmen British Biotech arbeite inzwischen an einer weiteren Alternative: sogenannte Collagenase-selektive Metallomatrixprotease-(MMP)-Hemmer.

Phytos als Adjuvans Bei einem so reichen Arzneimittelschatz stellt sich die Frage, ob Phytopharmka bei der Indikation Rheuma überhaupt noch ihren Stellenwert haben. Für Professor Dr. Theodor Dingermann von der Universität Frankfurt ist die Sache klar: Zur Behandlung akuter Schmerzen und Krankheitsschübe stehen keine adäquaten Phytos zur Verfügung. Die Naturstoffe könnten aber als Adjuvantien gute Dienste leisten; zum Beispiel zur Dosisreduktion von NSAR oder Glucocorticoiden.

Bei den pflanzlichen Arzneimittel mangelt es leider häufig an validen klinischen Daten. Seit neustem relativ gut dokumentiert ist laut Dingermann ein Extrakt aus Weidenrinde. In einer doppelblinden Studie mit 78 Patienten, die unter aktiver Hüft- und Gonarthrose litten, war der Weidenrindenextrakt nach 14 Tagen dem Placebo signifikant überlegen.

Als wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe der Weidenrinde gelten Salicin, Salicylalkohol und Salicortin. Alle drei werden in Darm und Leber zu Salicylsäure metabolisiert, die ihre Wirkung wahrscheinlich analog der Acetylsalicylsäure über die Cyclooxygenase entfaltet. Genau das bereitet Dingermann Kopfzerbrechen. In der besagten Studie habe man einen auf 240 mg Salicin normierten Extrakt verwendet. Jedoch ließe sich Schmerz erst mit einer Einzeldosis ab 500 mg ASS stillen. Dies entspreche aber einer äquvalenten Salicinmenge von knapp 800 mg. Für Dingermann ist das ein Beweis dafür, dass der Extrakt seine analgetische Potenz wahrscheinlich noch über andere Wirkprinzipien wie zum Beispiel den Transkriptionsfaktor NF-kB entfaltet. Das belege einmal mehr, dass der Extrakt der Wirkstoff sei und nicht einzelne Inhaltsstoffe, betonte er. "Deshalb sollten wir uns davor hüten, den Extrakt auf nur auf Salicin zu normieren." Er empfahl vielmehr für einen standardisierten Extrakt die Wirksamkeit zu belegen.

Weniger gut dokumentiert ist laut Dingermann die Wirksamkeit von Präparaten aus Teufelskrallenwurzel, Brennnesselkraut oder indischem Weihrauch. Die meisten klinischen Studien bezeichnete er als methodisch eher mangelhaft. Wichtige Ausgangsverbindungen für neue synthetische Strukturen sieht der Referent in den Sesquiterpenlaktonen zum Beispiel aus der Arnika. Natürlich verbiete sich die perorale Gabe der Naturstoffe auf Grund ihrer extrem allergenisierenden Wirkung. Da die Verbindungen aber spezifisch den Transkriptionsfaktor NF-kB hemmen, der unter anderem an der Exprimierung der Cyclooxygenase beteiligt ist, könnten sie eine gute Strukturvorlage für chemische Weiterentwicklungen sein.

Als österreichischen Exoten stellte Dingermann auch die Katzenkralle vor. Apothekerinnen und Apotheker sollten jedoch vor dieser Alkaloid-haltigen Droge auf der Hut sein. Von Pflanze zu Pflanze enthalte das Kraut entweder pentacyclische oder tetracyclische Oxindolalkaloide mit einer völlig unterschiedlichen Wirkung. Stamme das Präparat aus zweifelhafter Quelle, wisse der Apotheker nicht ob das eine oder andere Alkaloid enthalten sei.

Fibromyalgie multidiziplinär angehen Neben den diversen Arzneimitteln haben nach Meinung von Dr. Walter Sigmeth, Rheumatologe aus dem österreichischen Baden, auch physiologische und balenologische Behandlungsverfahren einen wichtigen Stellenwert in der Rheumatherapie. Gerade bei dem Krankheitsbild der Fibromyalgie müsse der Mediziner immer multidisziplinär denken.

Die Krankheit, die dem Weichteilrheumatismus zugerechnet wird, geht mit großflächigen generalisierten Schmerzen einher. Am Rücken, Nacken und der Hüfte entwickeln sich schmerzhafte Druckpunkte. Die Patienten - fast immer Frauen - leiden unter diversen Begleitsymptomen wie Depressionen, Schlaflosigkeit, Müdigkeit oder Angstgefühlen. Laut Sigmeth löst meist ein Mix aus psychischen Traumen und zum Beispiel einem Halswirbelsäulensyndrom oder Schleudertrauma die Krankheit aus. Das vielschichtige Krankheitsbild verleite die Patientinnen häufig zum Doktorshopping, bemerkte der Rheumatologe. Dann therapierten Orthopäden, Rheumatologen, Psychologen und Internisten nur aus ihrem spezialisierten Blickwinkel und nicht aus ganzheitlicher Sicht. Zudem sei die Fibromyalgie als Krankheit lange in Vergessenheit geraten. "Noch heute tut sich die Schulmedizin schwer, und damit sind Scharlatanen Tür und Tor geöffnet", kritisierte er.

Grundpfeiler jeder Therapie müssten psychologische und physikalische Behandlungen sein. Die Patientinnen sollten neben einem aeroben Ausdauertraining vorsichtige Dehnübungen machen und Methoden zur Muskelentspannung, zum Beispiel nach Jacobson, erlernen. Zusätzlich empfahl Sigmeth Elektrotherapie und Akupunktur im Nacken- und Schulterbereich. Oft erhielten die Patientinnen dann noch Psychopharmaka wie Amitryptilin sowie eventuell Paracetamol, Metamizol und Muskelrelaxantien. Weniger geeignet seinen Tranquilizer und Schlafmittel.

Seit neustem gebe es gute Daten zum Einsatz von Ondansetron und Tropistron, berichtete er. Dass so viele völlig unterschiedliche Pharmaka zum Einsatz kämen, sei aber leider auch ein Zeichen für die "Ohnmacht der medikamentösen Therapie". Top

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