Fixe Dreierkombination ist überlegen |
 | 22.08.2005 00:00 Uhr |
von Hans-Christoph Diener1,Volker Pfaffenrath2, Lutz Pageler1, Hubertus Peil3 und Bernhard Aicher3, Essen
1) Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Essen; 2) Neurologische Praxis, München; 3) Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Die fixe Dreifachkombination aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein ist zur Behandlung von Kopfschmerzen wirksamer als die Monosubstanzen und die Zweierkombination ohne Coffein. Dies zeigte eine randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie im Parallelgruppendesign.
Migräne mit und ohne Aura und Kopfschmerzen vom Spannungstyp, wie sie von der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (1) definiert wurden, sind weltweit sehr häufig auftretende Erkrankungen. Die Einjahresprävalenz der Migräne liegt bei Männern etwa bei 6 Prozent und bei Frauen zwischen 15 und 18 Prozent (2). Bei Erhebungen zur Gesamtbevölkerung in Nordamerika und Westeuropa lag die Einjahres-prävalenz von episodischen Kopfschmerzen vom Spannungstyp bei 30 bis 80 Prozent (3). Zwar verwendete die überwiegende Mehrheit dieser Patienten Medikamente gegen ihren Kopfschmerz, doch hatten etwa zwei Drittel der Migränepatienten (4) und mehr als 80 Prozent der Patienten mit Kopfschmerzen vom Spannungstyp (5) nie zuvor wegen ihrer Kopfschmerzen einen Arzt aufgesucht und nahmen OTC-Präparate ein (6).
Seit Jahrzehnten nutzen Kopfschmerzpatienten antipyretische OTC-Analgetika, wie Paracetamol (PAR), Acetylsalicylsäure (ASS) oder andere nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) und vor allem fixe Kombinationsanalgetika wie die Kombination aus ASS, PAR und Coffein (COF), um ihre Migräneattacken beziehungsweise Spannungskopfschmerz-Episoden zu behandeln (7, 8, 9). So nehmen mehr als 90 Prozent der Verwender von Kombinationsanalgetika in Deutschland diese zur Behandlung ihrer Kopfschmerzen ein (10). Schmerzmittel zur Selbstmedikation besitzen, ihre Wirksamkeit vorausgesetzt, gegenüber rezeptpflichtigen Präparaten mehrere Vorteile wie die leichtere Verfügbarkeit, ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und nicht zuletzt ihre geringeren Kosten (11). Im Jahr 1993 empfahl das Non-prescription Drug Advisory Board der FDA (vergleichbar dem Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht des BfArM) die Klassifizierung von Coffein in Kombination mit Acetylsalicylsäure und Paracetamol als ein Analgetika-Adjuvans der Kategorie 1, das heißt »anerkannt als sicher und wirksam« (8). Coffein verschiebt die Dosis-Wirkungs-Kurve nach links, was eine Steigerung des analgetischen Potenzials um circa 40 Prozent bedeutet (12, 8). Der zu beobachtende Synergismus von ASS, Paracetamol und Coffein bei der Inhibition der PGE2-Synthese in Mikroglia-Zellen (13), einem bewährten Modell zum Nachweis der COX-2-Hemmung durch NSAR, könnte diesen Effekt zumindest teilweise erklären. Coffein allein zeigt bei einigen spezifischen klinischen Schmerzzuständen analgetische Eigenschaften (14, 15, 16), ebenso in experimentellen Schmerzmodellen an Probanden (17). Trotz Beachtung aller verfügbaren Daten ist die Evidenz hierfür jedoch noch nicht überzeugend.
Demgegenüber belegen klinische Daten die Sicherheit und Wirksamkeit der fixen Kombination aus 250 bis 265 mg Acetylsalicylsäure, 200 bis 265 mg Paracetamol und 50 bis 65 mg Coffein pro Tablette. Das optimale Dosisverhältnis von 1,0 zu 0,8 zu 0,2 (ASS:Paracetamol:Coffein) wurde in pharmakologischen und klinischen Studien ermittelt, mit einer empfohlenen Minimaldosis von 50 mg Coffein pro Tablette. Bei Patienten mit Kopfschmerzen vom Spannungstyp erwies sich die fixe Dreierkombination einer Monotherapie mit 1000 mg Paracetamol und Placebo als überlegen (18). In einer weiteren Studie an Patienten mit Migräne (mit oder ohne Aura) war die fixe Dreierkombination gegenüber Placebo in Bezug auf die Reduzierung der Schmerzintensität, Übelkeit, Photophobie und Phonophobie ebenfalls überlegen (19).
Die Schlüsselfrage ist, ob die fixe Dreierkombination entweder ein gegenüber den Einzelsubstanzen besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist oder zu einer höheren maximalen analgetischen Wirkung bei noch gut verträglichen Dosierungen führt (20, 21). Zur Beantwortung dieser Frage wurde in der hier publizierten Studie die fixe Kombination aus ASS, Paracetamol und Coffein im Vergleich zu der Kombination ohne Coffein, zu den Monotherapien und zu Placebo in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie an Patienten untersucht, die ihren Kopfschmerz im Rahmen der Selbstmedikation behandeln.
Die Patienten wurden nach Migräne (mit und ohne Aura) oder Kopfschmerz vom Spannungstyp klassifiziert. Es wurde jedoch auf die Diagnose als Einschlusskriterium verzichtet, da sie für die meisten Patienten in der Selbstmedikation ohne therapeutische Konsequenz ist.
Methoden
In die multizentrische Studie, die zwischen September 1998 und Januar 2003 in Deutschland durchgeführt wurde, schlossen niedergelassene praktische Ärzte, Allgemeinmediziner und Internisten ambulante Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren ein. Patienten, die ihren Arzt nicht auf Grund ihrer Kopfschmerzen, sondern wegen anderer Erkrankungen konsultierten, wurden gefragt, ob sie auch unter Kopfschmerzen litten, die sie normalerweise erfolgreich mit OTC-Analgetika selbst behandeln. Die Kopfschmerzen der Patienten, für die dies zutraf, entsprachen meist den Kriterien der International Headache Society (IHS) für den episodischen Kopfschmerz vom Spannungstyp (IHS-Kriterium 2.1) und/oder denen für Migräne mit und ohne Aura (IHS-Kriterien 1.1, 1.2.1). Die Kopfschmerzerkrankung musste seit mindestens zwölf Monaten mit einem Minimum von zwei Kopfschmerzepisoden während der letzten drei Monate bestehen.
Patienten, für die wenigstens eines der folgenden Kriterien zutraf, wurden ausgeschlossen:
Weitere Ausschlusskriterien waren:
Bezogen auf die Begleiterkrankungen galten als Ausschlusskriterien:
Gegenanzeigen waren:
Eine gleichzeitige Teilnahme und/oder eine Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von vier Wochen seit Beginn dieser Studie waren nicht erlaubt.
Vor Einschluss in die Studie gaben die Patienten ihre schriftliche Einwilligung entsprechend §§ 40, 41 AMG und den ICH GCP-Regularien. Den Patienten war es erlaubt, die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen abzubrechen. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, den AMG- und den ICH GCP-Standards durchgeführt und erst begonnen, als die Zustimmungen der zuständigen Ethik-Kommissionen vorlagen.
Die Untersuchung entspricht den »Guideline for the Clinical Evaluation of Analgesic Drugs« der FDA (22) sowie den »Guidelines for controlled trials of drugs in migraine« und den »Guidelines for trials of drug treatments in tension-type headache« der International Headache Society (23, 24).
Studiendesign und Behandlungen
Die Studie wurde als randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter, multizentrischer Parallelgruppenvergleich durchgeführt. Jeder Patient behandelte drei unabhängige Kopfschmerzereignisse. In einer Screeningphase nahmen die Patienten bei Kopfschmerzen das von ihnen üblicherweise verwendete verschreibungsfreie Analgetikum ein und dokumentierten dessen Wirksamkeit in einem Patiententagebuch (offene Vorphase). Hielt der Prüfarzt einen Patienten nach der Screeningphase für geeignet, wurde er in die eigentliche Prüfungsphase übernommen. Die nächsten beiden Kopfschmerzereignisse wurden mit der Studienmedikation behandelt (Behandlungsphase 1 und 2). Diese beiden Behandlungsphasen wurden doppelblind geführt. Entsprechend dem Randomisierungsplan wurden die Patienten einer der sechs Behandlungsgruppen zugeteilt (Tabelle 1 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Die Behandlung war in beiden Behandlungsphasen dieselbe. Die Randomisierung wurde in Blöcken von 14 vorgenommen, wobei die Behandlungen im Verhältnis von 4:4:2:2:1:1 (ASS+PAR+COF:ASS+PAR:ASS:PAR:COF:PL) zugeteilt wurden. Die Randomisierungsliste wurde mit dem kommerziell verfügbaren Programm ClinPro/LBL, Version 6.0, Clinical Systems Inc. erstellt. Der Zugang zu dem Randomisierungscode wurde strikt kontrolliert. Die Behandlungszuordnung war keinem der an der Prüfung beteiligten Personen vor dem formellen Datenbankschluss bekannt.
Die Prüfmedikation wurde von der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG zur Verfügung gestellt. Die Verblindung wurde durch die Bereitstellung von Prüfpräparaten sichergestellt, die in Größe, Farbe, Form und Geschmack gleichartig waren.
Die Patienten sollten jeweils zwei Tabletten des Prüfpräparats als Einzeldosis zu dem Zeitpunkt einnehmen, zu dem sie auch ihr verschreibungsfreies Analgetikum zur Behandlung ihrer Kopfschmerzen eingenommen hätten. Die gewählten Dosierungen entsprachen den für diese Analgetika empfohlenen maximalen Einzeldosen.
Bei der Aufnahmeuntersuchung wurde vom Prüfarzt die Anamnese erhoben. Zudem wurden die täglichen Coffein-Einnahmegewohnheiten festgehalten. Für die Kopfschmerzdiagnose verwendete der Prüfarzt einen strukturierten Fragenkatalog, anhand dessen ein unabhängiger Kopfschmerzexperte für alle Patienten verblindet die Klassifizierung jedes der drei Kopfschmerzereignisse in Migräne oder Spannungskopfschmerz gemäß IHS-Kopfschmerz-Klassifikation vornahm.
Die Einnahme des verschreibungsfreien Analgetikums, das die Patienten üblicherweise bei Kopfschmerzen verwendeten, war vier Stunden nach Einnahme der Prüfmedikation erlaubt, wenn die Schmerzen fortbestanden. Der Einnahmezeitpunkt, die Art des Medikamentes und die eingenommene Dosis waren von den Patienten im Patiententagebuch zu dokumentieren. Der Prüfarzt wies die Patienten darauf hin, nur dann die Prüfmedikation einzunehmen, wenn sie zwei Stunden vorher keine coffeinhaltigen Getränke oder Lebensmittel zu sich genommen hatten. Außerdem machte er die Patienten darauf aufmerksam, in den vier Stunden nach Einnahme der Prüfmedikation keine coffeinhaltigen Getränke oder Lebensmittel zu sich zu nehmen. Ein entsprechender Konsum solcher Getränke und Lebensmittel musste gegebenenfalls im Patiententagebuch nach Art, Menge und Einnahmezeitpunkt von den Patienten dokumentiert werden.
Die Patienten sollten sich baldmöglichst, spätestens fünf Tage nach der Behandlung eines Kopfschmerzereignisses, wieder beim Prüfarzt melden. Bei dieser Visite nahm der Prüfarzt das Patiententagebuch zurück und überprüfte mit dem Patienten die Eintragungen auf Vollständigkeit und Plausibilität, ohne jedoch Korrekturen im Patiententagebuch vorzunehmen. Eventuelle Anmerkungen sollte der Prüfarzt in den Befundbögen eintragen. Die Patienten waren aufgefordert, jedes unerwünschte Ereignis selbstständig zu berichten. Außerdem wurde bei jedem Arzttermin der Patient vom Prüfarzt nach dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen und der Verträglichkeit des Prüfpräparates gefragt.
Endpunkte
Als primäre Zielgröße wurde die Zeit bis zu einer erstmaligen 50-prozentigen Schmerzreduktion auf Basis der mittels einer Visuellen Analog Skala (VAS) durch den Patienten bewerteten Schmerzintensität (PI) errechnet. Hierzu beurteilte der Patient vor Einnahme der Medikation sowie 30 Minuten, 1, 2, 3 und 4 Stunden danach die Intensität der Kopfschmerzen durch eine Markierung in Form eines senkrechten Strichs auf der horizontalen, 100 mm langen VAS (25). Die Zeit bis zu einer 50-prozentigen Schmerzreduktion wurde durch lineare Interpolation zwischen benachbarten Zeitpunkten berechnet (Abbildung 1 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Der erste Zeitpunkt mit einer 50-prozentigen Reduktion wurde herangezogen. Vor Einnahme der Medikation sollte die Schmerzintensität größer als 30 mm auf der VAS sein. Der Zeitpunkt der Einnahme der Prüfmedikation sollte durch Eintrag der Uhrzeit möglichst auf fünf Minuten genau im Patiententagebuch dokumentiert werden.
Sekundäre Endpunkte waren:
Statistische Auswertung
Für die Studie wurden 1695 behandelte Patienten bei der Fallzahlschätzung als notwendig berechnet. Damit hatte die Studie mindestens eine Power von 0.80, um, bezogen auf den primären Endpunkt, einen Unterschied in den durchschnittlichen stündlichen Erfolgsraten von in etwa 20 bis 40 Prozent (12) zwischen der Dreierkombination und allen anderen Behandlungsgruppen zu erkennen. Die kleinste Differenz wurde zwischen der Dreierkombination und der Kombination ASS+PAR ohne Coffein erwartet. Die zu Grunde gelegten Differenzen entsprechen in etwa einem Unterschied in der Wirksamkeit, der durch eine unterschiedliche Dosis von einer halben Tablette hervorgerufen und als klinisch relevant betrachtet wird. Als Signifikanzgrenze wurde 0.05 (zweiseitig) festgelegt. Zum Ausgleich für Patienten, die erwartungsgemäß die Studie vorzeitig abbrechen würden, sollten 1870 Patienten in die Studie aufgenommen werden.
Wurde ein Kopfschmerzereignis unvollständig bewertet und lag der Ausgangswert vor, wurden die fehlenden Werte durch Fortschreibung des letzten vorhandenen Wertes ersetzt. Lag der Ausgangswert nicht vor, so wurde der erste gemessene Wert als Ausgangswert übernommen. Bei Einnahme von Begleitmedikation, die als den Schmerzverlauf beeinflussend eingeschätzt wurde, wurden die folgenden Messwerte wie fehlende Werte behandelt und durch den letzten Wert vor Einnahme der Begleitmedikation ersetzt. Für die globale Beurteilung der Wirksamkeit wurde die schlechteste Kategorie verwendet.
Alle behandelten Patienten wurden in die Auswertung der Endpunkte zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit einbezogen. Die Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden vergleichend sowohl basierend auf dem »Intention-to-treat«-Kollektiv (randomisierte und behandelte Patienten mit verwertbaren VAS-Daten in den Tagebüchern) als auch dem »Per protocol«-Kollektiv (Patienten ohne relevante Protokollverletzungen) ausgewertet. Das letzte auswertbare Kopfschmerzereignis bildete die Basis für die primäre Auswertung der Wirksamkeitsparameter. Wenn ein Patient nur ein Kopfschmerzereignis mit der Prüfmedikation behandelte, wurde dieses Ereignis für die Analyse herangezogen.
Der Kaplan-Meier Schätzer wurde für den primären Endpunkt als Zeit bis zu einer erstmaligen 50-prozentigen Schmerzreduktion dargestellt. Der Log-Rank-Test wurde benutzt, um Unterschiede zwischen der Dreierkombination und allen anderen Behandlungsgruppen auf statistische Signifikanz zu prüfen und die dazugehörenden p-Werte zu berechnen. Zum statistischen Nachweis der Überlegenheit der Dreierkombination ASS+PAR+COF gegenüber der Zweierkombination ASS+PAR ohne Coffein sowie gegenüber allen Monopräparaten und Placebo mussten die p-Werte für alle fünf paarweisen Vergleiche kleiner als die präspezifizierte Signifikanzgrenze von 0,05 (zweiseitig) sein.
Der Log-Rank-Test wurde auch benutzt, um die Zeit bis zum erstmaligen Erreichen einer Schmerzintensität von 10 mm auszuwerten. Mit Hilfe eines Covarianzanalyse-Modells mit den Faktoren Zentrum, Behandlungsgruppe und individueller Vorwert als Covariable wurde die Veränderung der Schmerzintensität in Relation zum Vorwert statistisch ausgewertet. Dasselbe Modell ohne Covariable wurde für die Analyse des Endpunkts ProzentSPIDgewichtet verwendet. Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach dem Ausmaß der Beeinträchtigung der Tagesaktivitäten vor Beginn der Behandlung, wurde für die Auswertung des Ausmaßes der Beeinträchtigung der Tagesaktivitäten angewandt. Die globale Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde mit dem Wilcoxon-Rangsummen-Test bewertet.
Ein unabhängiges Data Monitoring Board führte auf Basis von circa 600 Patienten entsprechend den Vorgaben des Prüfplans ein Review der vorliegenden Daten durch. Als Ergebnis wurde die Fortsetzung und Analyse der Studie, wie geplant und in diesem Abschnitt beschrieben, empfohlen. Die Qualität und Vollständigkeit der Daten, relevante Prüfplanabweichungen und andere Problemfälle wurden während der Studie fortlaufend überwacht und vor Datenbankschluss und Entblindung abschließend entschieden.
Der Prüfplan wurde von Boehringer Ingelheim gemeinsam mit den beiden Studienleitern entwickelt.
Ergebnisse
Patientenpopulation
Insgesamt wurde die Studie in 147 Prüfzentren initiiert. Acht Zentren schlossen keine Patienten in die Studie ein. Sechs weitere Zentren lieferten gefälschte Daten, die im Weiteren keine Berücksichtigung fanden. Die verbleibenden 133 Prüfzentren schlossen 2336 Patienten ein. Von diesen schieden 353 Patienten nach der »Run-in-Phase« aus der Prüfung aus. Die Gründe lagen hauptsächlich in ihrem Fernbleiben (»lost to follow up«), der Verletzung von Ein- und Ausschlusskriterien, der Rücknahme der Einwilligung zur Studienteilnahme beziehungsweise ihrem Unvermögen, das Studienprocedere einzuhalten. Von den 1983 randomisierten Patienten nahmen 94 keine Prüfmedikation (Abbildung 2 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Die verbleibenden 1889 Patienten durchliefen die eigentlichen Prüfungsphasen der Studie und bildeten das »safety data set«, auf dem alle Aussagen zur Sicherheit und Verträglichkeit der Studienmedikationen beruhen. Weitere 146 Patienten brachten entweder keines der Tagebücher zu den beiden Prüfungsphasen zurück, oder es waren darin keinerlei Angaben auf den Schmerzintensitätsskalen, beziehungsweise die darin enthaltenen Angaben waren offensichtlich unzuverlässig, so dass schließlich 1743 Patienten als »ITT data set« für die Auswertung des primären Endpunktes verblieben. Die ausgeschlossenen Patienten stammten aus Zentren, welche die GCP-Regularien nicht einhielten, oder die Tagebücher wurden von den Patienten entgegen des vorgegebenen Prüfungsprocederes retrospektiv oder sogar von einer anderen Person ausgefüllt. Alle diese Fälle wurden durch die Prüfärzte oder die mit der Studie mitbetrauten Arzthelferinnen gegenüber der unabhängigen Qualitätssicherungseinheit anlässlich der durchgeführten Audits bestätigt. Die zuständigen Ethik-Kommissionen wurden über die sechs Prüfzentren informiert, welche die GCP-Regularien nicht erfüllten. Die Daten der Patienten, bei denen die festgestellten Unregelmäßigkeiten nicht aufgeklärt werden konnten, verblieben im »ITT data set« und gingen somit in die Auswertung mit ein.
Unabhängig hiervon wurde der primäre Endpunkt auch unter Einschluss dieser 146 Patienten ausgewertet (Analysebasis: »safety data set«), um die Robustheit der Auswertung des primären Endpunktes auf Basis des ITT-Datensatzes zu evaluieren. Relevante Prüfplanverletzungen in den beiden Behandlungsphasen waren bei 227 Patienten festzustellen, so dass 1516 Patienten im »per protocol (PP) data set« verblieben. Zu den häufigsten Prüfplanverletzungen zählten die Einnahme nicht erlaubter Vor- oder Begleitmedikation und der Coffeinkonsum außerhalb des erlaubten Zeitfensters.
Patienten-Charakteristiken
Die Patienten-Charakteristiken (Tabelle 2 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]) waren für alle Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Überrepräsentation von Frauen (76 Prozent versus 24 Prozent Männer) in dieser Studie spiegelt die aus epidemiologischen Querschnittsstudien bekannte höhere Erkrankungshäufigkeit von Migräne bei Frauen wider. Basierend auf den erfassten diagnostischen Kriterien litten 84 Prozent der Patienten an Migräne, 13 Prozent an Kopfschmerzen vom Spannungstyp und 3 Prozent konnten nicht eindeutig klassifiziert werden. Ohne Behandlung beurteilten die Patienten die Schmerzintensität ihrer Kopfschmerzepisoden in der Vergangenheit zu 62 Prozent als »stark« bis »sehr stark« und zu 37 Prozent als »mittelstark«. Die Kopfschmerzintensität korrelierte mit der Ausprägung der Einschränkung ihrer alltäglichen Aktivitäten.
Die Patienten-Charakteristiken für die behandelten Kopfschmerzepisoden wiesen eine homogene Verteilung über alle Behandlungsgruppen auf (Tabelle 3 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Der Mittelwert ± SD der Schmerzintensität vor Medikamenteneinnahme betrug 64,3 ± 20,3 mm auf der VAS(PI) (Baseline-Wert).
Ergebnisse zur Wirksamkeit
Im primären Endpunkt »Zeit bis zu einer 50-prozentigen Schmerzreduktion« auf Basis der ITT Population (ITT data set) war die fixe Dreierkombination ASS+PAR+COF (Thomapyrin) allen Vergleichsbehandlungen, das heißt, sowohl dem Kombinationspräparat ohne Coffein (p = 0,0181) als auch den Monopräparaten ASS (p = 0,0398), Paracetamol (p = 0.0016) und Coffein (p < 0,0001) und zudem auch der Placebobehandlung (p < 0,0001) statistisch signifikant überlegen (Abbildung 3 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Der Median der »Zeit bis zu einer 50-prozentigen Schmerzreduktion« betrug 1:05 Stunden nach der Einnahme von ASS+PAR+COF im Vergleich zu 1:13, 1:19, 1:21, 1:47 und 2:13 Stunden nach der Einnahme von ASS+PAR, ASS, Paracetamol, Coffein und Placebo (Abbildung 4 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Alle Verumbehandlungen unterschieden sich statistisch signifikant (p < 0,0001) von Placebo, ausgenommen Coffein (p = 0,4361). Eine zusätzliche Auswertung, die alle in der Studie mit Prüfmedikation behandelten Patienten einschloss (safety data set), bestätigte die statistisch signifikant kürzere »Zeit bis zu einer 50-prozentigen Schmerzreduktion« für die Patienten, welche die Dreierkombination eingenommen hatten.
Statistische Analysen der sekundären Endpunkte bekräftigten die Überlegenheit der Dreierkombination ASS+PAR+COF im Vergleich zu der Kombination ohne Coffein sowie allen Monosubstanzen und Placebo. Die notwendige Zeit, um die Schmerzintensität auf 10 mm oder darunter zu senken, war bei den Patienten, die PAR+ASS+COF einnahmen, statistisch signifikant kürzer als in allen anderen Behandlungsgruppen. Der Medianwert war 1:56 Stunden nach der Einnahme von ASS+PAR+COF im Vergleich zu 2:25, 2:31, 2:35, 3:37 und mehr als 4:00 Stunden nach der Behandlung mit der Kombination ASS+PAR und den Monopräparaten ASS, Paracetamol, Coffein sowie Placebo (Abbildung 4 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Alle Verumbehandlungen unterschieden sich statistisch signifikant (p < 0,0002) von Placebo, ausgenommen wiederum Coffein (p = 0,0936).
Die PID der Unterschied in der Schmerzintensität im Vergleich zum Ausgangswert vor Einnahme der Prüfmedikation stieg in allen Behandlungsgruppen mit zunehmendem zeitlichen Abstand seit der Einnahme der Medikation (Abbildung 5 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Das heißt, es trat eine Schmerzlinderung ein. Der Anstieg der PID war bei den Patienten, die mit der Dreierkombination behandelt wurden, zu allen Zeitpunkten am ausgeprägtesten, das bedeutet, dass die Schmerzlinderung im Vergleich zu den anderen Behandlungen am größten war. Die Dreierkombination war bereits eine Stunde nach Tabletteneinnahme allen anderen Behandlungen außer Paracetamol statistisch signifikant überlegen. Nach zwei Stunden zeigte die Kombination ASS+PAR+COF gegenüber allen anderen Behandlungen eine statistisch signifikant überlegene Schmerzlinderung (Tabelle 4 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Die Schmerzlinderung verlief unter der Zweierkombination ASS+PAR und den Monopräparaten ASS und PAR innerhalb der ersten zwei Stunden sehr ähnlich, um sich dann ab der dritten Stunde leicht zu differenzieren. Die Schmerzlinderung nach Einnahme von Coffein allein unterschied sich deutlich von der Placebobehandlung, auch wenn sie gegenüber den anderen Verumbehandlungen geringer ausfiel. Im sekundären Endpunkt ProzentSPIDgewichtet war die Dreierkombination außer ASS allen anderen Behandlungen signifikant überlegen. Ein vergleichsweise größerer Anteil der Patienten, die mit der Dreierkombination behandelt wurden, war in ihren normalen täglichen Aktivitäten weniger eingeschränkt (Tabelle 4 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Diese Unterschiede der Dreierkombination waren gegenüber allen anderen Behandlungen statistisch signifikant, außer zur Zweierkombination ASS+PAR und zu PAR.
Mit diesen Ergebnissen in Übereinstimmung zeigt auch die Auswertung des Parameters »globale Beurteilung der Wirksamkeit durch den Patienten« eine statistisch signifikante Überlegenheit der Dreierkombination gegenüber allen anderen Behandlungen. Die Ergebnisse, die bei Analyse des »per protocol (PP) data set« für die Endpunkte zur Wirksamkeit gewonnen wurden, unterscheiden sich kaum von den Ergebnissen des primären Endpunktes auf Basis der ITT-Population, was wiederum für die außerordentliche Robustheit der Studienergebnisse spricht.
Sicherheit und Verträglichkeit
Insgesamt wurden bei 141 Patienten unerwünschte Ereignisse (UE) während der randomisierten Behandlungsphasen registriert (Tabelle 5 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Am häufigsten war der Gastrointestinaltrakt betroffen; in allen Behandlungsgruppen traten vor allem abdominale Schmerzen auf. Mit Ausnahme von fünf Fällen (zwei unter ASS+PAR und jeweils einer unter ASS, PAR, COF) wurde die Ausprägung der UE mit leicht bis moderat angegeben. Die Prüfärzte beurteilten bei 52 der 141 Patienten, die UE zeigten, diese als »mit der Einnahme der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend« (Tabelle 6 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Abdominale Schmerzen (20 Patienten), Übelkeit (12 Patienten), Dyspepsie, Benommenheit und Schwindelgefühl (jeweils fünf Patienten) waren die häufigsten mit der Einnahme der Prüfmedikationen in Zusammenhang stehenden UE (Tabelle 6 [aus technischen Gründen nur in der Druck-Ausgabe]). Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren nicht zu erkennen.
Anmerkung
Die Erstveröffentlichung dieser Studie erfolgte im Mai 2005 im offiziellen Organ der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) »Cephalalgia« (49). Die vorliegende Arbeit stellt eine überarbeitete und erweiterte Fassung dieser Publikation dar.
Zwei schwer wiegende UE wurden berichtet: eine Patientin, die mit der Dreierkombination behandelt wurde, litt unter einer mittelschweren, akuten Enteritis. Eine weitere Patientin, die mit Paracetamol behandelt wurde, erlitt eine schwere, akute Colitis ulcerosa. Beide schwer wiegenden UE wurden von den Prüfärzten als »nicht mit der Einnahme der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend« klassifiziert. Ein Patient, der mit Coffein behandelt wurde, zeigte starken Juckreiz und Muskelkontraktionen. Die Intensität dieses UE wurde vom Prüfarzt als schwer und mit der Einnahme der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend beurteilt.
Die globale Beurteilung der Verträglichkeit wurde sowohl von den Patienten, als auch von den Prüfärzten zu über 90 Prozent als »sehr gut« bis »gut« bewertet.
Diskussion
Die randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde multizentrische, als Parallelgruppenvergleich ausgelegte, sechsarmige Studie zeigt, dass die nicht verschreibungspflichtige, fixe Dreierkombination aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein eine wirksame Behandlung der Migräne mit und ohne Aura sowie der Kopfschmerzen vom Spannungstyp darstellt. Die Behandlungsunterschiede zwischen dem primären und fast allen sekundären Endpunkten zeigten übereinstimmend, dass die fixe Dreifachkombination statistisch signifikant wirksamer als die Zweifachkombination aus ASS+PAR und die Monotherapien mit ASS oder Paracetamol beziehungsweise Coffein und Placebo ist. Dies betrifft sowohl das Ausmaß der Wirkung als auch den Zeitpunkt bis zum Wirkungseintritt.
Die Patientenauswahl für eine Studie ist ein entscheidender Faktor für deren externe Validität. Der Anspruch einer breiten Überlegenheit verlangt, dass die verschiedenen Behandlungen an einer möglichst wenig selektierten, breit gestreuten Patientenpopulation verglichen werden (26). Im Design dieser Studie wurde deshalb besonderer Wert darauf gelegt, in die Studie möglichst nur Patienten einzubeziehen, die typischerweise ihre Kopfschmerzen erfolgreich mit verschreibungsfreien Schmerzmitteln selbst behandeln, dies unabhängig von ihrer Kenntnis darüber, ob sie an Migräne oder unter Kopfschmerzen vom Spannungstyp litten. Dies spiegelt die typische Situation für Patienten wider, die ihre Kopfschmerzen im Rahmen der Selbstmedikation behandeln und bei denen die differenzierte Kopfschmerzdiagnose gegenüber einer erfolgreichen Behandlung in den Hintergrund tritt.
Hieraus ergibt sich, dass diese Patienten, die repräsentativ für die Selbstmedikation sind, Kopfschmerzexperten nur sehr selten konsultieren. Speziellen, vom Design diesem Umstand Rechnung tragende Studientypen, wie so genannte »population based studies«, die Patienten über Telefoninterviews oder direkt in Apotheken in die klinische Prüfung einschließen, steht in Deutschland das Arzneimittelgesetz entgegen. Deshalb wurde in dieser Studie ein anderer Weg beschritten. Die niedergelassenen Prüfärzte schlossen Patienten in die Studie ein, die an Kopfschmerzen litten, diese aber erfolgreich selbst behandelten, die Ärzte aber wegen anderer Erkrankungen konsultierten.
Die große Fallzahl, die sich aus den sechs Behandlungsgruppen ergab, machte eine Multizenterstudie notwendig. Abgesehen von ihren offensichtlichen Vorteilen weisen Multizenterstudien aber auch eine Reihe spezifischer Nachteile auf, da sie nicht als »vergrößerte« Monozenterstudien betrachtet werden können (27, 28). Der Komplexitätsgrad dieser Studien wächst mit der Anzahl der beteiligten Zentren überproportional an und stellt besonders hohe Anforderungen an Studiendesign und -planung, Auswahl und Instruktion der Prüfzentren, Monitoring, Datenfluss und die Lösung von Datenproblemen, die statistische Analyse und vor allem an die Qualitätssicherung. Nicht alle Prüfärzte besaßen genügend Erfahrung in der Durchführung dieser Art von Studien, was dazu führte, dass sechs Zentren wegen erheblicher Verletzung der GCP-Regularien aus der Studie ausgeschlossen wurden. Sofern in Einzelfällen die Vorgaben des Prüfplans nur unzureichend erfüllt waren, führte dies zu einer größeren Streuung der Variablen und reduzierte infolgedessen die Erkennungschancen für einen tatsächlich vorhandenen Unterschied zwischen den Behandlungen. Letztendlich führte dies dazu, dass das Ausmaß der Überlegenheit der fixen Dreierkombination gegenüber den anderen Behandlungsgruppen eher unterschätzt wurde.
Als primärer Endpunkt wurde »die berechnete Zeit bis 50 Prozent Schmerzlinderung« gewählt. Dieser Endpunkt erfordert die Verwendung der visuellen Analogskala zur Bestimmung der Schmerzintensität (VAS(PI)) und stellt in der Schmerzforschung eine sehr verbreitete Methode dar, obwohl er in Kopfschmerzstudien etwas weniger gebräuchlich ist. Er kombiniert die Parameter Schmerzlinderung und Zeit bis zum Eintritt derselben in einem einzigen Endpunkt und somit die beiden Aspekte, die für einen Schmerzpatienten bei der Beurteilung der Wirksamkeit von entscheidender Bedeutung sind (Wie schnell? Wie stark?). Die Sensitivität des Endpunkts zeigte sich in der Trennschärfe, mit der alle Verumbehandlungen (außer Coffein) von Placebo durch statistisch signifikante Unterschiede differenziert werden konnten.
Die Zeit bis zu 50 Prozent Schmerzlinderung muss für jede einzelne Kopfschmerzepisode separat berechnet werden. In der Planungsphase der Studie war ein zu diesem Zeitpunkt akzeptiertes, statistisches Verfahren für multivariates Testen von mehr als einem Endpunkt (29) als Option vorgesehen, um die Ergebnisse der beiden Kopfschmerzepisoden zu kombinieren.
Zwischenzeitlich wurde für dieses Verfahren aber gezeigt, dass das tatsächliche Signifikanzniveau das nominelle übersteigen kann (30). Als Konsequenz wurde entschieden, die primäre Analyse auf Basis der letzten behandelten Kopfschmerzepisode durchzuführen, um mögliche »carry-over«-Effekte der »Run-in«-Phase auszuschließen und die letztendliche Beurteilung des Patienten am Ende der beiden Behandlungsphasen mit in die Evaluation einbeziehen zu können. Unabhängig davon erwies sich die Dreierkombination ASS+PAR+COF mit einer besseren und schnelleren Schmerzlinderung den anderen Behandlungen in beiden Behandlungsphasen als überlegen.
Zum Nachweis der Rationale der Dreierkombination hätte es im engeren pharmakologischen Sinne ausgereicht, in den Vergleichsbehandlungen die Dosierungen der Monosubstanzen zu verwenden, wie sie in der Kombination vorhanden sind. Wir entschieden uns allerdings, in dieser Studie die fixe Dreierkombination auf Überlegenheit gegenüber Dosierungen von Monoanalgetika zu prüfen, die für die Therapie der Migräne und der Kopfschmerzen vom Spannungstyp als optimal wirksam empfohlen werden (9, 31, 32, 33). Unter Berücksichtigung der fehlenden Dosisabhängigkeit oder der zumindest sehr flachen Dosis-Wirkungs-Kurven der Monoanalgetika in der Kopfschmerztherapie wurde in dieser Studie die Dreierkombination streng genommen auf Überlegenheit ihrer analgetischen Potenz (superiority of analgesic potency) und nicht nur auf überlegene Wirksamkeit (superiority of efficacy) geprüft. Dies erklärt die gewählte Dosierung von 1000 mg ASS (Faktor 2,0 mehr als in der Kombination) und 1000 mg Paracetamol (Faktor 2,5 mehr als in der Kombination).
Ein für die Kopfschmerztherapie wichtiger und bisher unterschätzter Aspekt ergibt sich aus der Analyse der vorhandenen Studien zur Kopfschmerzbehandlung mit antipyretischen Analgetika. In Studien, in denen diese als Monosubstanzen in verschiedenen Dosierungen verabreicht wurden, zeigen sich überraschend flache Dosis-Wirkungs-Kurven sowie ein »Plateau-« oder »Deckeneffekt«; das heißt, eine höhere Dosis ergibt keinen höheren analgetischen Effekt. Dieser Effekt erwies sich als unabhängig von der chemischen Struktur des Wirkstoffs und gilt sowohl für die sauren als auch für die nicht sauren antipyretischen Analgetika (34, 35, 36, 37, 38). Die fehlende Dosisabhängigkeit beziehungsweise die flachen Dosis-Wirkungs-Kurven und ebenso die von einigen Autoren diskutierten Ceiling-Effekte weisen auf eine limitierte analgetische Potenz von antipyretischen Monosubstanzen in der Kopfschmerztherapie hin und eine nicht ausreichende analgetische Wirkung (efficacy) scheint somit nicht in einer zu geringen Dosierung begründet zu sein. Demgegenüber belegt die Studie den synergistischen Effekt des Coffeins in Kombination mit ASS und Paracetamol und bestätigt ähnliche Ergebnisse früherer Studien (18, 19, 39). Es könnte sein, dass der höhere Pro-Kopf-Verbrauch an Analgetika in Ländern, in denen keine coffeinhaltigen Kombinationsanalgetika verfügbar sind, sich zumindest teilweise hieraus erklärt (40). Die höhere analgetische Potenz und das breitere Wirkungsspektrum der Kombination ASS+PAR+COF erklärt möglicherweise die klinische Beobachtung, dass die Ansprechrate von Kopfschmerzpatienten auf die Dreifachkombination etwa drei Viertel, gegenüber nur zwei Drittel bei der Behandlung mit Monoanalgetika beträgt.
Der therapeutische Nutzen, definiert als Differenz zwischen dem Effekt einer Verumbehandlung und der Placebowirkung, ergibt eine Abschätzung, welcher Anteil der beobachteten Wirkung dem interessierenden Präparat zuzuordnen ist und kann bei dem vorliegenden primären Endpunkt (Basis: Median) als Zeitunterschied (Verumwirkung minus Placebowirkung) in Prozent ausgedrückt werden. Der therapeutische Nutzen für die Dreierkombination ASS+PAR+COF beträgt 51 Prozent, für die Kombination ASS+PAR 45 Prozent, für die Monoanalgetika ASS 41 Prozent, für Paracetamol 39 Prozent und für Coffein 20 Prozent. Aus dem primären Endpunkt und dem therapeutischen Nutzen lässt sich übereinstimmend eine klare Rangfolge der Behandlungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit in der Kopfschmerztherapie ableiten: ASS+PAR+COF > ASS+PAR > ASS = PAR > COF > Placebo. Sie stimmt mit den Literaturdaten gut überein: ASS+PAR+COF > ASS+PAR > ASS (39), ASS+PAR+COF > PAR > Placebo (18) und ASS+PAR+COF > Placebo (19).
Die Wirksamkeit von Coffein als Monotherapie bei der Behandlung von Kopfschmerz-Erkrankungen stand nicht im Mittelpunkt des Interesses dieser Studie. Die Coffein-Behandlungsgruppe wurde deshalb in der unbalancierten Randomisierung nur schwach besetzt. Trotzdem zeigte sich ein moderater, analgetischer Effekt einer Monotherapie mit 100 mg Coffein gegenüber Placebo. Dieser konnte auch schon in früheren Studien gezeigt werden (14, 15, 16). Auch die Ergebnisse für die anderen Monotherapien entsprechen denen, die aus der Literatur bekannt sind (41).
In diese Studie wurden sowohl Patienten mit Migräne als auch mit Kopfschmerzen vom Spannungstyp eingeschlossen, die beide auf antipyretische Analgetika und Coffein ansprechen. Die Kopfschmerzdiagnose wurde von einem unabhängigen Kopfschmerzexperten auf Basis eines speziellen Kopfschmerzfragebogens als Teil der Studiendokumentation vorgenommen. Im Kopfschmerzfragebogen war die verfügbare Information limitiert. Zudem gilt allgemein, dass eine zweifelsfreie Klassifizierung eines für die Selbstmedikation typischen Kopfschmerzpatienten nach der IHS-Klassifikation nicht immer möglich ist (42). Für Kopfschmerzstudien mit Analgetika zur Selbstmedikation erscheint die Vorgehensweise der nachträglichen Kopfschmerzklassifizierung besonders geeignet, wenn, wie in der vorliegenden Prüfung, zusätzlich jede Kopfschmerzepisode für sich in Anlehnung an die IHS-Kriterien klassifiziert wird. Bemerkenswert war die hohe Konsistenz der Diagnose auf Basis der anamnestischen Daten und der Klassifizierung der einzelnen Kopfschmerzepisoden der Studie.
Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit, die in klinischen Studien gewonnen wurden, stellen besonders für Schmerzmittel zur Selbstmedikation bedeutende Informationen dar. Das Sicherheitsprofil ergibt sich aus den medizinisch wichtigen Nebenwirkungen eines Präparates, während sich die Verträglichkeit aus medizinisch vernachlässigbaren, aber klinisch irritierenden unerwünschten Ereignissen definiert (31) und es ist wichtig, diese zu unterscheiden. Das Sicherheitsprofil der fixen Dreierkombination aus ASS+PAR+COF und ihrer Vergleichsbehandlungen ist auf Grund ihrer jahrzehntelangen Verwendung hinlänglich bekannt und kann insgesamt als gut bis sehr gut bezeichnet werden. Alle Behandlungen in dieser Studie waren gut verträglich und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen war geringer als die, die für Ergotamin oder Triptane berichtet werden (43) und vergleichbar zu der anderer OTC-Analgetika (44). Für die fixe Dreierkombination ist somit ein deutlich positives Nutzen-Risiko-Verhältnis zu konstatieren.
Vergleiche zur Verträglichkeit in verschiedenen klinischen Studien gelten wegen ihrer unterschiedlichen Erfassungsmethoden als schwierig (11, 36, 41, 45). So ist in einigen Studien unklar, ob sich die Daten auf alle unerwünschten Ereignisse beziehen oder nur auf solche, die als durch die Medikation verursacht anzusehen sind. Bei Kopfschmerzstudien tritt zusätzlich das Problem auf, dass es für den Patienten und auch den Prüfarzt schwierig ist, zwischen den häufig auftretenden Begleitsymptomen der Migräne und der Kopfschmerzen vom Spannungstyp wie Übelkeit, Benommenheit, Erbrechen und auch abdominalen Schmerzen und möglichen, symptomatisch nahezu identischen Nebenwirkungen antipyretischer Analgetika zu unterscheiden. Dies könnte bis zu einem gewissen Grad die zum Teil erheblichen Unterschiede in der Inzidenz von unerwünschten Ereignissen erklären, wie sie in der Literatur zu finden sind. Insgesamt gesehen ist die Verträglichkeit dieser Medikamente als gut zu bewerten; die tatsächliche Inzidenz der medikamentenbedingten unerwünschten Ereignisse bei antipyretischen Analgetika dürfte bei einigen Prozent und damit etwas über der von Placebo liegen.
Eine besondere Stärke der vorliegenden Studie liegt in ihrer großen Fallzahl. Trotzdem kam aus ethischen Gründen ein unbalanciertes Randomisierungsschemamit zwei- bis viermal so vielen Patienten in den Verumgruppen wie in der Coffein- und Placebogruppe zur Anwendung. Eine unbalancierte Randomisierung bevorteilt allerdings die Placebobehandlung und wirkt sich benachteiligend gegenüber den Verumbehandlungen aus, wie kürzlich gezeigt wurde (46). Das Studiendesign war deshalb auf die primäre Fragestellung hin optimiert, einschließlich der statistischen Power, um die fixe Dreierkombination mit den anderen fünf Behandlungen zu vergleichen.
Die Ergebnisse dieser Studie sind für die Kopfschmerztherapie allgemein, besonders aber für die Selbstmedikation von Kopfschmerzerkrankungen und die Beratung der betroffenen Patienten in der Apotheke von entscheidender Bedeutung. Die meisten verschreibungspflichtigen Präparate zur Behandlung von Migräne und Kopfschmerzen vom Spannungstyp haben deutlich einschränkende Kontraindikationen, medizinisch relevante Nebenwirkungen und zudem den Nachteil oftmals hoher Verordnungskosten (9, 47, 48). Diese Studie zeigt, dass die fixe Dreierkombination aus Acetylsalicylsäure+Paracetamol+Coffein eine gut wirksame, sichere und gut verträgliche Therapie der Migräne mit und ohne Aura und der Kopfschmerzen vom Spannungstyp darstellt. Sie weist ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis auf und ist sowohl der Therapie mit Monoanalgetika ASS (1000 mg) und Paracetamol (1000 mg) als auch der mit der Zweierkombination ASS+Paracetamol signifikant überlegen. Die Studie bestätigt in vollem Umfang Empfehlungen des US Headache Consortium und der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG), die in ihren evidenzbasierten Empfehlungen zur Migräne (48) und in den ebenfalls evidenzbasierten Empfehlungen zur Selbstmedikation von Kopfschmerzen (Migräne und Kopfschmerz vom Spannungstyp) (33) die fixe Dreierkombination aus Acetylsalicylsäure+Paracetamol+Coffein als Mittel der ersten Wahl empfehlen.
Zusammenfassung In einer klinischen Studie mit 1743 Patienten, die ihre episodischen Kopfschmerzen vom Spannungstyp oder ihre Migräne mit und ohne Aura üblicherweise erfolgreich mit verschreibungsfreien Analgetika behandeln, wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer Einzelgabe
von zwei Tabletten der fixen Dreierkombination 250 mg Acetylsalicylsäure (ASS), 200 mg Paracetamol und 50 mg Coffein (Thomaprin®) gegenüber zwei Tabletten 500 mg ASS oder zwei Tabletten 500 mg Paracetamol oder zwei Tabletten 50 mg Coffein beziehungsweise Placebo geprüft.
Die Dreierkombination war im à priori definierten primären Endpunkt »Zeit bis zu 50-Prozent-Schmerzreduktion« sowohl der Zweierkombination aus ASS+Paracetamol (p = 0,0181), als auch den Monoanalgetika ASS (p = 0,0398) und Paracetamol (p = 0,0016) sowie der Monotherapie mit Coffein (p < 0,0001) und Placebo (p < 0,0001) überlegen. Alle Behandlungen außer der Coffein-Monotherapie waren der Placebobehandlung überlegen (p < 0,0001). Die überlegene Wirksamkeit der Dreierkombination gilt auch für alle sekundären Endpunkte wie der »Verringerung der Kopfschmerzen auf 10 mm VAS (visual analog scale = visuelle Analogskala zur Schmerzmessung)«, dem gewichteten ProzentSPID (Sum of Pain Intensity Differences = summierte Schmerzintensitätsdifferenz gegenüber dem Ausgangsschmerz in Prozent), dem Ausmaß der Beeinträchtigung der alltäglichen Aktivitäten und der globalen Beurteilung der Wirksamkeit durch die Patienten. Alle Behandlungen waren gut verträglich, die Inzidenz von unerwünschten Begleiterscheinungen war gering.
Literatur
Für die Verfasser:
Professor Dr. Hans-Christoph Diener
Direktor der Klinik für Neurologie
Universitätsklinikum Essen
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45147 Essen
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