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Flüssige Phytopharmka lassen sich oft nicht genau dosieren

24.07.2000  00:00 Uhr

-PharmazieGovi-VerlagZL-UNTERSUCHUNG

Flüssige Phytopharmka lassen sich
oft nicht genau dosieren

von Rosemarie Eifler-Bollen, Eschborn, und Andreas Hensel, Erlangen

Flüssige Phytopharmaka zur peroralen Einnahme spielen in der Selbstmedikation eine wichtige Rolle. Sie lassen sich im Gegensatz zu den festen Arzneiformen individuell dosieren. Dabei ergeben sich allerdings auch Probleme mit der Dosierungsgenauigkeit. Unzureichende, meist fehlende Hinweise, wie man die Tropfflasche richtig handhabt, eine zu schnelle oder zu langsame Tropfenfolge und schwankende Tropfgewichte stehen nicht im Einklang mit der geforderten Produktqualität und Arzneimittelsicherheit. Diese breit angelegten Untersuchung gibt eine Übersicht über die Dosierungsgenauigkeit handelsüblicher pflanzlicher Tropfenpräparate. In einer ersten Teilstudie wurden 23 Fertigarzneimittel des deutschen Marktes aus der Indikationsgruppe der Antitussiva/Expektorantia untersucht.

Bereits in vorangegangenen Untersuchungen (1, 2) wurde auf einige Faktoren hingewiesen, die die pharmazeutische Qualität und die Arzneimittelsicherheit nachteilig beeinflussen können. Hierbei standen lagerungsbedingten Ausfällungen und die damit verbundenden Probleme durch verstopfte Tropfer im Vordergrund. Auch diesmal bestätigten sich Hinweise auf eine nicht spezifikationsgerechte Dosierungsgenauigkeit, die schon in vorhergehenden Studien aufgezeigt worden war (3-5).

Anforderungen des Arzneibuchs

Die Anforderungen an die Dosierungsgenauigkeit von peroralen Liquida in Mehrdosen-Behältnissen sind im Europäischen Arzneibuch festgelegt (6). Neben der Forderung, dass jede Dosis einer Mehrdosen-Zubereitung mit Hilfe einer geeigneten Dosiervorrichtung entnehmbar sein muss, werden in der Monographie "Flüssige Zubereitungen zur Einnahme – Liquida peroralia" unter anderem folgende Spezifikationen formuliert:

  • Um eine exakte Zählbarkeit der Tropfen durch den Patienten zu gewährleisten, darf die Tropfgeschwindigkeit zwei Tropfen pro Sekunde nicht überschreiten.
  • Die Streuung einzeln abgeteilter Dosen darf nicht mehr als +/- 10 Prozent vom Mittelwert aus zehn Einzelmessungen abweichen.
  • Der Mittelwert der errechneten Tropfenmasse beziehungsweise des Tropfenvolumens aus zehn Einzelmessungen darf nicht mehr als +/- 15 Prozent von dem vom pharmazeutischen Unternehmer deklarierten Wert abweichen.

Darüber hinaus sieht das Arzneibuch für tropfenförmig dosierte Arzneimittel vor, dass angegeben werden muss, wieviel Tropfen einem Milliliter oder Gramm der Zubereitung entsprechen.

Unterschiedliche Dosiersysteme

Bei den handelsüblichen Tropfenpräparaten unterscheidet man grundsätzlich zwischen zwei Dosiersystemen: dem Senkrechttropfer (Zentraltropfer) und dem Waagerechttropfer (Randtropfer, Universaltropfer). Der Senkrechttropfer gewährleistet eine gleichmäßige und reproduzierbare Tropfenverteilung (4, 7, 8). Die Tropfflasche muss jedoch unbedingt senkrecht gehalten werden. Waagerechttropfer eignen sich nur unzureichend für eine genaue Dosierung und sind eher als Dosierhilfen, denn als exakte Dosiereinrichtungen anzusehen (4, 5, 7, 8).

Neben der Art des Tropfers unterliegt die Dosierungsgenauigkeit der tropfenförmig zu entnehmenden Liquida weiteren Einflussgrößen: Zum einen beeinflussen physikalische Parameter wie Viskosität und Oberflächenspannung der Lösung die Tropfcharakteristik, zum anderen wird diese auch durch die individuelle Handhabung bestimmt (Neigungswinkel, Klopfen auf den Flaschenboden, Schütteln während des Tropfvorgangs).

Material und Methoden

Anhand der Roten Liste 1999 wurden aus der Indikationsgruppe Antitussiva/Expektorantia alle flüssigen Phytopharmaka ausgewählt, die tropfenförmig zu dosieren sind. Nicht in die Studie aufgenommen wurden dagegen Säfte und Präparate mit beigelegter Dosierhilfen (Löffel, Becher). Es wurden jeweils zwei Muster untersucht, die wir einerseits vom pharmazeutischen Fachhandel bezogen und andererseits vom jeweiligen pharmazeutischen Unternehmer erbaten.

Insgesamt umfasst die Studie 23 Fertigarzneimittel, wovon zehn mit je zwei Prüfmustern aus der gleichen Charge und 13 mit je zwei Mustern aus unterschiedlichen Chargen hervorgingen (Tabelle 1). Die Prüfung auf Dosierung, Gleichförmigkeit der Dosierung und Tropfgeschwindigkeit erfolgte nach den Vorgaben der Monographie "Flüssige Zubereitungen zur Einnahme" im Europäischen Arzneibuch 1997 (6). Darüber hinaus berücksichtigten wir Hinweise zur Handhabung der Präparate in den jeweiligen Packungsbeilagen.

Nur pharmazeutisch qualifiziertes Personal führte die Tropfversuche durch. Alle Präparate wurden sowohl in den Laboratorien der Universität Erlangen, als auch im Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker in Eschborn untersucht. Die Lagerung der Präparate und die Durchführung der Prüfung erfolgte bei Raumtemperatur. Wichen die Ergebnisse, die man in beiden Laboratorien ermittelte, signifikant ab, wurde mit Hilfe eines automatischen Tropfenzählgeräts der Firma Pharmatest (Typ PT-TR1) erneut geprüft.

Vor jeder Bestimmung wurde das Prüfmuster viermal kräftig geschüttelt, um eventuell vorhandene Präzipitate homogen zu verteilen. Die Prüfungen der Präparate erfolgte getrennt nach Waagerecht- und Senkrechttropfersystemen, da bei den Waagerechttropfern zusätzlich der Einfluss des Neigungswinkel auf die Dosierungsgenauigkeit berücksichtigt werden sollte.

Zur Bestimmung der Gleichförmigkeit des Tropfengewichts und der Tropffrequenz wurde die bei Waagerechttropfern notwendige Neigung durch eine spezielle Halteschablone mit vorgegebenen Winkelbereichen sichergestellt. Präparate mit Waagerechttropfer prüfte man in den drei Winkelbereichen 30 bis 49°, 50 bis 69° und 70 bis 90°. Senkrechttropfer wurden in senkrechter Haltung geprüft, sofern die Packungsbeilage nichts anderes vorschrieb.

An jedem Tropfversuch nahmen zwei Personen teil, wobei ein Analytiker die Lösung in Abhängigkeit des gewählten Neigungswinkels tropfte und zeitgleich der zweite Analytiker die Tropffrequenz ermittelte. Zwischen allen Bestimmungen wurde jede Flasche mit dem vorgesehenen Verschluss verschraubt und viermal kräftig geschüttelt, um eventuell vorhandene Präzipitate homogen zu verteilen. Als präparatspezifische Dosis wurde die jeweils geringste, in der Packungsbeilage angegebene Tropfenzahl für Erwachsene verwendet.

Die jeweilige Masse bestimmten die Prüfer mit einer digitalen Waage. Hierzu wogen sie pro Untersuchungsmuster zehnmal die vorgeschriebene Tropfenzahl je Einzeldosis, das Durchschnittsgewicht berechneten sie aus zehn Einzelmassen und bestimmten die prozentuale Abweichung der Einzelmessung vom Mittelwert.

Zur Bestimmung der Tropfgeschwindigkeit wurde mit Hilfe einer Stoppuhr die Zeitspanne ermittelt, die nötig war, um eine Dosis auszutropfen. Gemäß den Anforderungen des Arzneibuchs führten wir jeweils zehn Einzelmessungen durch. Die Prüfung auf eventuell vorhandene Präzipitate erfolgte nach kräftigem Schütteln der Flaschen.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 23 Fertigarzneimittel der Indikationsgruppe Antitussiva/Expektorantia (Stand Rote Liste 1999), die tropfenförmig zu dosieren sind untersucht, wobei man von jedem Fertigarzneimittel zwei unabhängige Muster beurteilte.

Detaillierte Hinweise des pharmazeutischen Unternehmers zur korrekten Handhabung der Tropfenpräparate können erheblich zur Dosierungsgenauigkeit beitragen. Informationen in schriftlicher und/oder skizzierter Form zur Handhabung der jeweiligen Tropfflasche lagen lediglich acht Präparaten bei (Nr. 3, 5 - 8, 12, 14 und 23).

Die jeweils verwendeten Tropfersysteme sind in Tabelle 1 dargestellt. 17 Fertigarzneimittel waren mit einem Senkrechttropfer und fünf mit einem Waagerechttropfer ausgestattet. Auffällig: Die beiden Muster des Fertigarzneimittels Nr.18 hatten unterschiedliche Tropfersysteme.

Gerade bei den Präzipitaten können Ausfällungen, Ausflockungen und Sedimente die Tropfer verstopfen und somit einen entscheidenden Einfluss auf die Dosierungsgenauigkeit haben (2). Die Ergebnisse der visuellen Prüfung sind in Tabelle 2 gelistet, wobei lediglich die zwei Präparate Nr. 9 und 15 deutliche Präzipitate aufwiesen.

Die Ergebnisse der Tropfgeschwindigkeit von Präparaten mit Senkrechttropfer ergaben für die Produkte Nr. 8, 10, 11, 13a, 14b, 17, 18, 20 - 22 Arzneibuch-konforme Werte. Die Tropfgeschwindigkeit lag bei diesen Präparaten unabhängig vom verwendeten Muster und unabhängig vom jeweiligen Füllungsgrad unterhalb des Grenzwertes von zwei Tropfen pro Sekunde. Für das Präparat Nr. 13b ergaben sich spezifikationsgerechte Werte bei voller Flasche, während die Tropfgeschwindigkeit bei einer zu einem Drittel gefüllten Flasche außerhalb des Normbereichs lag. Bei Präparat Nr. 14a wurden chargenabhängige Unterschiede in der Tropffrequenz festgestellt.

Nicht-spezifikationsgerechte Ergebnisse beider Testchargen wurden bei sieben Präparate (Nr. 4 - 7, 12, 15 und 23) gemessen. Hierbei ergaben sich in vielen Fällen Auslaufcharakteristika: Teils beobachteten wir ein fast strahlartiges Ausschiessen der Lösung. Bei Präparat Nr. 15, das bereits in der Voruntersuchung durch das Vorliegen von Präzipitaten aufgefallen war, konnte keine sachgerechte Prüfung vorgenommen werden. Der Tropfeinsatz war bereits nach kürzester Zeit verstopft, was zum Abruch der Messung führte.

Unter den Waagerechttropfern erwiesen sich drei der sieben Präparate (Nr.16, 18 und 19) unabhängig vom gewählten Neigungswinkel, vom Füllungsgrad und von der jeweiligen Charge als spezifikationsgerecht. Die Prüfung von Präparat Nr. 2 führte auf Grund der hohen Tropffrequenz zum Abbruch der Messung. Zählbare Tropfen wurden bei Präparat Nr. 3 lediglich im Neigungswinkel von 30 bis 49° und bei Präparat Nr. 9 bei 70 bis 90° gemessen. Prüfmuster Nr. 3 wurde als Sonderfall angesehen, da die Flasche zwar mit einem Senkrechttropfer ausgestattet war, der Unternehmer jedoch in der Packungsbeilage empfahl, die Flasche für die Entnahme der Tropfen schräg bis senkrecht zu halten. Daher wurden die Messungen bei diesem Muster analog den Prüfkriterien für Waagerechttropfer mit unterschiedlichen Neigungswinkel durchgeführt.

Die Prüfung auf Gleichförmigkeit der Dosierung wurde wiederum getrennt nach Mustern mit Waagerecht- und Senkrechttropfer bei unterschiedlichen Füllungsgraden durchgeführt. Von 17 untersuchten Fertigarzneimittel mit Senkrechttropfer entsprachen 12 den Anforderungen des Arzneibuchs. Die Muster Nr. 6a und 7b lagen mit jeweils einem Wert nur geringfügig außerhalb der Spezifikation. Die Muster Nr. 13, 14b und 15 lagen außerhalb der Arzneibuchspezifikation.

Von sieben Fertigarzneimitteln, die mit Waagerechttropfern ausgestattet waren, zeigten lediglich zwei Muster (Nr. 18b und 19) spezifikationsgerechte Ergebnisse. Die Werte der restlichen Muster entsprachen nicht den Anforderungen des Arzneibuchs.

Beim Vergleich der ermittelten Tropfenmasse beziehungsweise der Tropfvolumina mit den deklarierten Werten der pharmazeutischen Unternehmer lagen von 17 Fertigarzneimitteln mit Senkrechttropfer 14 Muster (Nr. 4, 5, 6b, 7, 8, 10, 11, 12, 13b, 14a, 17, 20, 21 und 22) innerhalb der Spezifikation. Präparat Nr. 6a und 13a zeigten bei einer zu einem Drittel gefüllten Flasche geringfügige Abweichung. Drei Muster (14b, 18a und 23) verfehlten den +/-15-Prozent-Grenzwert um mehr als 5 Prozent.

Erwartungsgemäß entsprach keines der Präparate mit Waagerechttropfer bei allen drei getesteten Neigungswinkeln den Anforderungen des Arzneibuchs. Drei Fertigarzneimittel (Nr. 2, 9, 18) zeigten gravierende Abweichungen bei allen getesteten Winkelneigungen. Die Fertigarzneimittel Nr. 1 und 19 (Neigungswinkel 40 bis 49°) sowie Nr. 16 (Neigungswinkel 50 bis 69°) ergaben spezifikationsgerechte Werte.

Detaillierte Angaben und alle Werte der einzelnen Versuchsergebnisse finden Sie in den Tabellen im perforierten Teil der Druckausgabe 30/00.

Zusammenfassung und Schlussfolgerung

In der vorliegenden Untersuchungen wurden 23 pflanzliche Fertigarzneimittel der Indikationsgruppe Antitussiva/Expektorantia, die tropfenförmig zu dosieren sind, hinsichtlich ihrer Dosierungsgenauigkeit nach den Vorgaben des Europäischen Arzneibuches untersucht. Die Untersuchung ergab teilweise gravierende Mängel bei den einzelnen Untersuchungsparameter, so dass sich beim Vergleich aller Ergebnisse ein wenig erfreuliches Gesamtbild ergibt. Nur acht Präparate (Nr. 8, 10, 11, 17, 19, 20, 21 und 22) werden den Anforderungen auf ausreichende Dosierungsgenauigkeit gerecht.

57 Prozent der untersuchten Fertigarzneimittel halten die maximale Tropffrequenz gemäß Arzneibuchvorgabe ein. Der überwiegende Teil der zu beanstandenden Prüfmuster zeigte eine deutlich zu schnelle Tropffolge bis hin zu fast unkontrollierbarem, strahlartigem Ausfluss. Im Einzelfall verhinderten aber auch Präzipitate und verstopfte Tropfer eine ordentliche Messung. Lediglich 61 Prozent der untersuchten Fertigarzneimittel erfüllten die Akzeptanzkriterien des Arzneibuchs auf Gleichförmigkeit der Dosierung. Insbesondere die Präparate mit Waagerechttropfer lagen deutlich außerhalb des Grenzwertes, während bei Präparaten, die mit Senkrechttropfer ausgestattet waren, grundsätzlich bessere Ergebnisse erzielt wurden.

Beim Vergleich der ermittelten Tropfenzahl je Gramm beziehungsweise Milliliter der Zubereitung mit den Angaben des pharmazeutischen Unternehmers lagen 56 Prozent der untersuchten Fertigarzneimittel innerhalb des erlaubten 15 Prozent Akzeptanzlimits. Auch in diesem Prüfpunkt erwiesen sich Fertigarzneimittel mit Waagerechttropfer als kritisch. Je nach Neigungswinkel und Füllungsgrad dieser Tropfsysteme ergaben sich sehr unterschiedliche Tropfergebnisse, die sich als nicht reproduzierbar erwiesen.

Obwohl die Gesetzmäßigkeiten verschiedener Dosiersysteme und das Tropfverhalten von Flüssigkeiten hinreichend bekannt ist, werden diese Erkenntnisse von pharmazeutischen Unternehmer noch zu wenig berücksichtigt. Erstens müssen die Dosiersysteme auf die Eigenschaften der Flüssigkeit abgestimmt beziehungsweise die Tropfcharakeristik der Zubereitung durch Zusatz geeigneter Hilfsstoffe angepasst werden, zweitens eignen sich Waagerechttropfer nach den vorliegenden Untersuchungen grundsätzlich nicht für die Dosierung peroraler Liquida. Da die Lagerungstemperatur bestimmter pflanzlicher Flüssigextrakte die Ursache für Ausfällungen sein kann, wäre ein entsprechender Lagerungshinweis vom pharmazeutischen Unternehmer empfehlenswert.

Pflanzliche Fertigarzneimittel nehmen gemäß Arzneimittelgesetz keine Sonderstellung ein, die es dem pharmazeutischen Unternehmer erlauben würde, seine Sorgfaltspflicht gegenüber der geforderten pharmazeutischen Qualität weniger ernst zu nehmen. Sie stellen zwar auf Grund ihrer in der Regel großen therapeutischen Breite keine unmittelbare Gefahr für den Patienten dar, die Verantwortung des pharmazeutischen Unternehmers bleibt bezüglich der einwandfreien Arzneimittelqualität dennoch unberührt.

Um die Arzneimittelsicherheit zu verbessern, sollte daher in jedem Fall eine detaillierte Gebrauchsanweisung beigefügt sein, die wir bei den meistens Fertigarzneimitteln vermissten.

Appendix

Gemäß einem Beschluss der Mitgliederversammlung des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker werden Ergebnisse von Untersuchungen des ZL vor der Publikation den Herstellern der in Studien einbezogenen Produkte übersandt.

Daraufhin erreichten uns folgende Anmerkungen:

Die Firma Roland merkte an, dass seit 1997 keine Tropfflaschen mit Waagerechttropfern (Universaltropfer) mehr ausgeliefert werden, da bekannt sei, welche Schwankungen bei der Dosierung mit Waagerechttropfern auftreten könnten. Bei dem Präparat Makatussin Drosera der Charge 497012, das über den pharmazeutischen Großhandel bezogen wurde, müsse es sich offensichtlich um einen Restbestand von 1997 handeln. Die Abweichungen bei der Prüfung auf Gleichförmigkeit der Dosierung des gleichen Präparates begründete die Firma damit, dass die Größe der Tropfen innerhalb bestimmter Toleranzen beispielsweise fertigungsbedingt schwanken könne und Unterschiede in der Extraktqualität die Tropfeigenschaften beeinflussen könne. Die Firma zieht eine Anpassung des deklarierten Wertes von 38 auf 35 Tropfen pro Milliliter der Zubereitung in Erwägung.

Die Firma Krewel Meuselbach teilte mit, dass es in Abhängigkeit vom Jahrgang bei Efeublättern (Hedelix) zu Schwankungen im Extrakt kommen könne, die im Verlauf der Lagerung, insbesondere bei Lagerung unter 20 °C, zu stärkeren Ausfällungen führen könnten. Eine Nachprüfung der Tropfgeschwindigkeit der betreffenden Chargen durch den pharmazeutischen Unternehmer ergab keinen Grund zur Beanstandung. Desweiteren wies die Firma auf die bereits seit Mai 1999 geänderte Deklaration des Präparates Aspecton N bezüglich der Tropfenzahl von 25 auf 30 pro Milliliter der Zubereitung hin.

Die Firma Bionorica informierte uns darüber, dass mittlerweile das Präparat Bronchipret Tropfen mit einem anderen Senkrechttropfer mit der Deklaration 15,3 Tropfen je Milliliter ausgestattet sei.

Die Firma Medopharm teilte uns mit, dass das Präparat Bronchitten Tropfen zukünftig nicht mehr hergestellt würde und man derzeit nur noch Restbestände verkaufe.

Literatur:

  1. Hensel, A., Ausfällungen in flüssigen Phytopharmaka, Auswirkungen auf die Arzneimittelqualität? Dt. Apoth. Ztg. 139 (1999) 1465 - 1468.
  2. Hensel, A., Ausfällungen in flüssigen Phytopharmaka, Teil II: Auswirkungen auf die Dosiergenauigkeit. Dt. Apoth. Ztg. 139 (1999) 4005 - 4009.
  3. Strittmatter, T., Untersuchungen zur Dosieringsgenauigkeit stark wirksamer Tropfenpräparate, Pharm. Ztg. 125 (1980) 973 - 975.
  4. Keipert, S., Voigt, R., Zum Tropfverhalten von Arzneilösungen Pharmazie 35 (1980) 407 - 412.
  5. Reimann, H., Blume, H., Dosierung von oralen Liquida, Pharm. Ztg. 138 (1993) 594 - 604.
  6. Europäisches Arzneibuch, 3. Ausgabe (1997) Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, Govi Verlag - Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn.
  7. Kircher, W., Arzneiformen richtig anwenden, 1995, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 46 - 49.
  8. Hamann, J., "3 x tägl. 20 Trpf." – Zur Dosierung von tropfenförmig zu applizierenden Arzneiformen, Pharmazeutische Verfahrenstechnik heute 1 (1981) 29, Beilage Dt. Apoth. Ztg.

Anschrift der Verfasser:
Rosemarie Eifler-Bollen,
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker,
Carl-Mannich-Straße 20,
65760 Eschborn,

Dr. Andreas Hensel,
Friedrich-Alexander Universität,
Institut für Pharmazeutische Biologie,
Staudtstr. 5,
91058 Erlangen
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