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Waisen in der Arzneimitteltherapie

12.05.2003
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Zulassungsstudien mit Kindern

Waisen in der Arzneimitteltherapie

von Conny Becker, Berlin

Schaut man auf die Gesamtzahlen, so ist die Verschreibungsmenge von Arzneimitteln für Kinder gering. Daher fehlt vielen pharmazeutischen Firmen der Anreiz, Zulassungsstudien mit Kindern durchzuführen. Kinder sind jedoch keine kleinen Erwachsene, ihre Physiologie unterscheidet sich zum Teil beträchtlich.

Laut Untersuchungen fallen bis zu 70 Prozent von im Kindesalter eingenommenen Arzneimitteln unter den „off label“-Gebrauch, sagte Dr. Matthias Schwab auf einem Seminar der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik Anfang. Mai in Berlin. Der Oberarzt am Margarete-Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart hält Arzneimittelstudien mit Kindern für dringend notwendig, da sich Kinder in ihrer Physiologie stark von Erwachsenen unterscheiden, woraus sich sowohl Änderungen der Pharmakokinetik (PK) als auch der Pharmakodynamik (PD) von Arzneistoffen ergeben. Das limitierte Wissen bezüglich der Arzneimittelwirkung bei Kindern berge die Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen.

Entwicklungsphasen berücksichtigen

Jede Entwicklungsphase eines Kindes weist physiologische und pharmakologische Besonderheiten auf. Die europäische Zulassungsbehörde unterscheidet bei Arzneimittelstudien insgesamt fünf Altersgruppen: Frühgeborene, Neugeborene (0 bis 27 Tage), Kleinkinder (28 Tage bis 23 Monate), Kinder (2 bis 11 Jahre) und Jugendliche (12 bis 18 Jahre). Insbesondere im ersten Lebensjahr laufen wichtige Reifungsprozesse zur Resorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung von Fremdstoffen ab.

Üblicherweise werden Arzneimittel im Kindesalter nach dem Körpergewicht oder der Körperoberfläche dosiert. Dabei sei zu beachten, dass sich die Körperzusammensetzung gerade in den ersten Jahren enorm ändert, hob Schwabe hervor. Bei Neugeborenen spiele das Gewicht der Organe prozentual noch eine viel größere Rolle, sie besäßen wenig Proteinreserven, ihr Fettanteil sei mit 15 Prozent gering. Ein 7-Jähriger demgegenüber weise einen mit einem Erwachsenen vergleichbaren Fettgehalt von etwa 30 Prozent auf, der Anteil des Gesamtkörperwassers liege mit 60 Prozent deutlich unter dem eines Neugeborenen (80 Prozent).

Abhängig von der Hydrophilie eines Arzneistoffs resultierten daraus sehr unterschiedliche Verteilungsvolumina, die ihrerseits auch maßgeblich für die Halbwertszeit seien, so der Referent. Die Verteilung werde zudem durch die Plasmaproteinbindung beeinflusst, die sich in den verschiedenen Entwicklungsphasen deutlich unterscheiden. Demgegenüber sei die globuläre Filtrationsrate sowie die tubuläre Funktion der Niere recht früh (nach etwa einem Jahr) gut ausgeprägt.

Erste Hürde Resorption

Arzneimittel für Kinder werden in der Regel peroral gegeben. Schluckt das Kind die meist ungeliebte Medizin, so impliziert das jedoch noch keine Resorption. Zum einen verändert sich die Säuresekretion im Magen im Laufe der Kindesentwicklung: So ist die basale Menge Magensäure im Vergleich zum Erwachsenen zwar etwas größer, in den ersten Tagen bis Monaten kann die Magensäureproduktion jedoch nur im geringen Maße zusätzlich stimuliert werden. Zum anderen fehlen noch ATP-abhängige Transportmechanismen in der Darmmucosa, weshalb etwa die Absorptionsrate von Phenobarbital verlangsamt ist.

Eine Besonderheit bei Kindern ist zudem die enorme Resorptionsfähigkeit über die Haut, wozu auch eine vergleichsweise große Körperoberfläche beiträgt. So habe die Behandlung mit einem Theophyllin-Gel bei elf von 13 Frühgeborenen in einer Studie zu therapeutischen Spiegeln geführt. Die gute Resorption über die Haut kann somit ausgenutzt werden, ist jedoch auch beim Gebrauch von Desinfektionsmitteln und Detergenzien zu beachten.

Metabolismussystem muss reifen

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie etwa das Gray-Syndrom bei Chloramphenicolgabe oder das Gasping-Syndrom durch den Hilfsstoff Benzylalkohol beruhen darauf, dass Säuglinge diese Fremdstoffe noch nicht ausreichend metabolisieren können. Erhöhte Plasmakonzentrationen führen zu Intoxikationen und in einigen Fällen zum Tod.

Während im Mutterleib das Blut noch an der Leber des Fetus vorbeifließt, braucht das Neugeborene nach der Geburt ein verstoffwechselndes Organ. Die Umleitung, der so genannte Ductus venosus, wird schnell geschlossen und damit die Leberfunktion angeschaltet. Die für die Metabolisierung von Arzneimitteln notwendigen Enzyme der Phase I und II müssten sich aber erst noch entwickeln beziehungsweise reifen, erklärte der Mediziner. Die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems etwa seien bei Neugeborenen nur in geringer Menge vorhanden, abgesehen vom Subtyp 3A7, der fast ausschließlich bei Föten vorkommt.

Als Beispiel für ein Enzymdefizit in der Phase-II-Metabolisierung nannte Schwab die UDP-Glucuronosyltransferase, die erst nach etwa 100 Tagen ausgereift sei. Dieser Mangel ist relativ bekannt, da die fehlende Glucuronidierung von Bilirubin die unkomplizierte Neugeborenengelbsucht hervorruft. Doch auch Arzneistoffe wie Morphin können somit schlechter eliminiert werden.

Zelluläre Antwort entscheidend

Aus diesen pharmakokinetischen Daten lässt sich ableiten, dass nach einer Morphingabe Kleinkinder im Vergleich zum Erwachsenen höhere Plasmakonzentrationen aufweisen. Dies würde für eine Dosisreduktion sprechen. In der Praxis brauchen Kleinkinder jedoch schon früher eine neue Dosis, um die gewünschte Schmerzlinderung zu erlangen, als ihre besser metabolisierenden Artgenossen. Die altersabhängige Pharmakodynamik dürfe nicht vernachlässigt werden, betonte der Referent. Auch Signaltransduktion und Rezeptoren seien häufig entwicklungsphysiologischen Veränderungen unterlegen. So führe Fentanyl bei Erwachsenen in vielen Fällen zur Atemdepression, bei Kleinkindern trete sie hingegen fast nicht auf, da die entsprechenden Rezeptoren fehlen. Auch die Erhaltungsdosis bei Digoxin, Gentamycin und insbesondere Theophyllin seien höher als bei Erwachsenen.

Studienlage verbessern

Schwabe forderte systematische Studien, die sowohl die Pharmakokinetik als auch die Pharmakodynamik betrachten, da beide von physiologischen Reifungsprozessen beeinflusst würden. Für Impf- sowie Antibiotikastudien sieht der Referent keinen weiteren Bedarf, auch die – recht kostenintensive - Asthmatherapie sei gut untersucht. Defizite bestünden vor allem im neonatalen und kardiovaskulären Bereich und selbst zu gängigen Arzneimitteln wie Antiemetika und Analgetika sei die Studienlage dürftig.

Man müsse Anreize für die pharmazeutische Industrie schaffen, Studien mit Kindern durchzuführen, damit Kinder nicht länger therapeutische Waisen blieben. Hier ist die USA wieder Vorreiter: Die Food and Drug Administration gewährt seit kurzem einen sechs Monate längeren Patentschutz, wenn Kinder in die Studien mit einbezogen werden. Schwab erhofft sich nun auch in Deutschland insbesondere PK/PD-Studien für Kinder, um den entwicklungsphysiologischen Besonderheiten Rechnung zu tragen.

 

  • Zum Thema Arzneimitteltherapie bei Kindern und kindgerechte Arzneiformen finden Sie auch einen Titelbeitrag in PZ 33/02.

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