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Hightech-Verpackung für Arzneistoffe

15.04.2002
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APV-Weltkongress

Hightech-Verpackung für Arzneistoffe

von Ulrich Brunner, Florenz

Die Pharmazeutischen Technologie steht vor großen Herausforderungen. Das machte das Programm des vierten Weltkongresses für Biopharmazie und Pharmazeutische Technologie in Florenz deutlich. Inzwischen suchen immer mehr Forschergruppen nach neuen Strategien, um Gene und Peptide gezielt in den Körper zu schleusen.

Wissenschaftliche Fachgesellschaften müssen in Zeiten der Globalisierung international denken und enger zusammenrücken, betonte der Präsident der Arbeitgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV), Dr. Günther Hanke, bei der Kongresseröffnung. Die Kooperation zwischen APV und der Partnerorganisation APGI aus Frankreich und erstmals auch der ADRITELF aus Italien sei dafür ein gutes Beispiel.

Über 1300 Fachbesucher aus rund 30 Ländern tauschten vom 8. bis 11. April in knapp 100 Präsentationen und auf über 700 Postern neueste Forschungsergebnisse aus. Außer mit klassischen peroralen und dermalen Arzneiformen beschäftigten sich in diesem Jahr noch mehr Vorträge mit Drug Targeting, pharmazeutischer Biotechnologie und Gen Delivery.

Molecular Imprinting

Einen Blick in die galenische Zukunft wagte Professor Dr. Nicholas A. Peppas von der School of Biomedical and Chemical Engineering in West Lafayette im US-Bundesstaat Indiana. Seiner Meinung nach könnte es einmal gelingen, körpereigene Substanzen mit zuvor konditionierten Polymeren abzufangen. Dazu muss das Molekül, das später aus dem Körper eliminiert werden soll, zunächst im Reagenzglas mit Monomeren interagieren und einen Komplex bilden. Das Konstrukt wird dann polymerisiert. Anschließend entfernt man die Substanz aus dem Polymer und trocknet das Gerüst.

 

Als Besucher des 4. Welttreffens für Pharmazeutische Technologie war man gut beraten, mit einem halb leeren Koffer nach Florenz zu reisen. Nicht etwa wegen der verlockenden Schaufensterauslagen in der toskanischen Metropole, sondern um den fast 1700 Seiten starken Abstract-Band nach Hause transportieren zu können.

 

Wird dieses Polymer dann auf die Reise in den menschlichen Organismus geschickt, könnte es dort eventuell baugleiche Moleküle wiedererkennen und aufnehmen, denn die passenden Kandidaten würden sich in den nun "leeren Bauch" des Trägers einlagern, spekulierte Peppas, den die italienische Gesellschaft für Pharmazeutische Technologie, ADRITELF, in diesem Jahr als Gastredner nach Florenz eingeladen hatte. Vielleicht gelänge es mit diesem von ihm als Molecular Imprinting bezeichneten Verfahren später einmal, zum Beispiel Glucose- oder Cholesterolmoleküle im Körper abzufangen.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

Schätzungsweise ein Drittel aller Proteine in der Membran ist an der Signaltransduktion beteiligt. Bis heute sind jedoch erst 50 dieser G-Proteine in ihrer Funktion und Struktur aufgeklärt, berichtete der diesjährige APV-Gastreferent, Professor Dr. Hartmut Michel vom Max-Planck-Institut für Biotechnologie in Frankfurt. Der Umgang mit Membranproteinen sei außerordentlich schwierig, erklärte der Nobelpreisträger von 1988. Zum einen sind die Moleküle sehr instabil, zum anderen kommen sie in den Zellmembranen nur in sehr geringen Mengen vor.

Michel und sein Team haben sich daher nicht auf menschliche G-Proteine, sondern vergleichbare Strukturen in Pflanzenzellen konzentriert, die an der Fotosynthese beteiligt sind. Um das Protein aus der mitochondrialen Atmungskette vor der Kristallisation zu stabilisieren, koppelten die Forscher es an monoklonale Antikörper.

Neben den pflanzlichen Membranproteinen konnte Michel inzwischen auch die Struktur und Funktion eines ähnlichen Bausteins aus Bakterien aufklären, die im Magen von Kühen leben. Das Protein ähnelt Membranbausteinen des Keims Helicobacter pylori, der für Ulzerationen im Magen verantwortlich gemacht wird. "Wir haben inzwischen eine spezifische Region entdeckt, an der sich die Funktion des Proteins blockieren lässt", berichtete der Biochemiker. Diese Erkenntnis könnte wertvolle Hinweise für die Entwicklung spezifischer Wirkstoffe gegen Helicobacter liefern.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren haben als Zielstrukturen für neue Arzneistoffe eine vielversprechende Zukunft, resümierte Michel. Noch wisse man jedoch viel zu wenig über den genauen Mechanismus der Signalgeber in den Membranen.

Unentdeckte Arzneistoffpumpen

Bis heute sind die meisten für die Pharmakotherapie entwickelten Peptide peroral nicht verfügbar. Die Eiweiße können in der Regel auf Grund ihres hohen Molekulargewichts die Barriere zwischen Darmlumen und Blutkreislauf nicht überwinden oder werden im Magen schnell hydrolisiert. Aber auch zahlreiche kleinere Moleküle sind nach peroraler Applikation nur in geringem Ausmaß bioverfügbar.

Bis vor einigen Jahren habe man diese geringe Resorptionsquote hauptsächlich mit physikochemischen Eigenschaften und dem First-pass-Effekt begründet. Heute werde jedoch immer deutlicher, dass vor allem spezifische Transporter- und Enzymsysteme in den Endothelzellen des Verdauungstraktes maßgeblich die Bioverfügbarkeit beeinflussen, erklärte Professor Dr. Leslie Benet von der University of California in San Francisco.

Das Enzymsystem Cytochrom P450 kommt im Gewebe des Gastrointestinaltrakts nur in geringen Konzentrationen vor. Seine Bedeutung für die Verstoffwechslung verschiedener Arzneistoffe wurde daher lange unterschätzt. "CYP 450 ist aber strategisch extrem gut platziert, so dass nahezu alle Moleküle während der Absorption aus dem Darmlumen mit dem Komplex in Kontakt kommen", erläuterte Benet.

Eine entscheidende Funktion als "Gatekeeper" übernimmt das auf der Oberfläche der Endothelzellen lokalisierte P-Glykoprotein. Denn es pumpt den Wirkstoff umgehend wieder aus der Zelle. Laut Benet bilden P-Glykoprotein und das Cytochrom-System eine enge funktionelle Einheit. Dafür spreche auch, dass das Erbgut, das für beide Strukturen codiert, auf einem Gen liegt.

Doch warum sollte man zum Beispiel nicht die Glycoprotein-Pumpe gezielt blockieren, um bestimmte Arzneistoffe besser peroral bioverfügbar zu machen? Dieser scheinbar einfache Ansatz hat jedoch laut Benet seine Tücken. Denn P-Glykoproteine sind nicht nur auf der Oberfläche der Endothelzellen im Gastrointestinaltrakt aktiv, sondern auch auf den Hepatozyten. Hier pumpen sie den Wirkstoff allerdings genau umgekehrt aus dem Blutkreislauf in die Gallengänge und sorgen damit dafür, dass die Substanz wieder ins Darmlumen gelangt. Blockiere man nun unspezifisch alle Glykoprotein-Pumpen in Leber und Darm, so gelange der Wirkstoff nicht wieder in den enterohepatischen Kreislauf, sondern reichere sich in den Hepatozyten an und könne dort von Cytochrom P450 metabolisiert werden, erläuterte der Biochemiker.

Seiner Meinung steht die Forschung des Arzneistoff-Metabolismus noch ganz am Anfang. Denn neben P-Glykoprotein gebe es vermutlich noch zahllose andere bislang unentdeckte Arzneistoffpumpen.

Genfähren

Der gezielte Transport von Erbmaterial oder Peptiden in Tumorzellen oder Muskelgewebe gilt als vielversprechender Ansatz in der Krebstherapie. So könnten beispielsweise in Zukunft antionkogene Erbinformationen wie das p53-Gen per Injektion in den Tumor appliziert werden. Als Alternative bieten sich Gene an, die für immunstimulierende Zytokine oder antiangiogene Faktoren codieren. Um das Erbgut gezielt in den Zellkern der Tumorzellen zu lotsen, werden Genfähren benötigt. Dabei haben sich Plasmide bewährt.

Bei ihrem Weg in die Zelle und schließlich in den Zellkern müssen die Vektoren jedoch zahlreiche Barrieren überwinden. Inzwischen haben Forscher etliche Liganden als "Transportverpackung" erprobt. Die Nukleinsäuren können zum Beispiel mit kationischen Lipiden zu Nanopartikeln oder so genannten Lipoplexen verbaut werden. Die DNA kann aber auch an Kohlenhydrate wie Galactose oder Mannose, an Folat oder Peptide geknüpft werden. Grundsätzlich scheinen Größe, Ladung und Halbwertszeit der Konstrukte maßgeblich dafür zu sein, ob die Genfähre im Zielgebiet ankommt, oder schon vorher phagozytiert wird.

In Florenz präsentierten zahlreiche Forschergruppen neue Ansätze. Nicht virale Gentransportsysteme, die meist aus einem Komplex aus Plasmid-DNA und kationischen Polymeren bestehen, sind nach Meinung von Professor Dr. Francis Schuber von der Universität Straßburg ein vielversprechender Carrier. Die positive Ladung hat aber auch Nachteile, da die Moleküle zum Beispiel mit Proteoglykanen an der Zelloberfläche interagieren und dort "hängen bleiben". Ziel müsste es daher sein, unspezifische elektrostatische Wechselwirkungen zwischen den Zellen und den positiv geladenen Komplexen zu verhindern und zellspezifische Interaktionen, zum Beispiel eine Rezeptoren-gesteuerte Endozytose, anzukurbeln.

Phytosomen sind besser verfügbar

In Florenz beschäftigte sich ein Forum mit der Galenik und Biocharakterisierung pflanzlicher Arzneimittel. Viele standardisierte Extrakte hätten eine bescheidene Bioverfügbarkeit, erklärte Francesco di Pierro von dem in Mailand ansässigen Unternehmen Indena. Dieses Problem ließe sich mit so genannten Phytosomen elegant umgehen.

Hierbei wird ein definierter Wirkstoff wie zum Beispiel das hepatoprotektive Silymarin aus Mariendistelfrüchten kovalent an Phospholipide gebunden und anschließend in Hexan ausgefällt. Im wässrigen Milieu bilden sich dann Mizellen. Die Wirkstoffmoleküle im Inneren der Mizellen sind kovalent an den polaren Teil der Phospholipide gebunden. Die Phytosomen ließen sich dann als Pulver zum Beispiel gut in Kapseln verpacken, erklärte de Pierro.

Inzwischen haben die Wissenschaftler des Mailänder Unternehmens die Pharmakokinetik verschiedener Phytosomen nicht nur im Reagenzglas, sondern auch in klinischen Studien untersucht. Die Bioverfügbarkeit war zum Teil mehr als doppelt so hoch wie bei herkömmlichen Formulierungen, berichtete der Wissenschaftler.

 

Ausgezeichnet Erneut prämierten die beiden Fachgesellschaften APGI und APV Wissenschaftler für ihre herausragende Forschung auf dem Gebiet der Pharmazeutischen Technologie. Der APV-Research-Award 2002 ging an Professor Dr. Achim Göpferich von der Universität Regensburg. Zudem prämierte die Arbeitgemeinschaft zwei Nachwuchswissenschaftler für ihre Dissertationen. Die mit jeweils 2000 Euro dotierten Preise gingen an Dr. Tobias Jung, Universität Marburg, und Dr. Jan Van Gelder von der Fakultät im belgischen Leuven. Jung beschäftigte sich unter der Anleitung von Professor Dr. Thomas Kissel mit der peroralen Immunisierung gegen Tetanus. Van Gelder beforschte die intestinale Absorption des HIV-Therapeutikums Tenofovirfumarat.

Der "Best Paper Award 2000" des European Journals of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (EJPB) ging an die Forschergruppe um Professor Dr. Jörg Kreuter und Andreas Zimmer. Als beste Publikation im Jahre 2001 prämierte die Jury die Arbeit von Roxandra Graf von der Universität Paris Süd.

 

Den Nachwuchs motivieren

Mit ihrer höchsten Auszeichnung, dem Maurice-Marie-Janot-Award, bedachte die französische Association de Pharmacie Galénique Industrielle (APGI) in diesem Jahr den Leiter des Instituts für Pharmazeutische Technologie an der Universität Marburg, Professor Dr. Thomas Kissel. Janot gilt als Vater der pharmazeutischen Technologie in Frankreich.

Die Biotechnologie werde in der pharmazeutischen Industrie weiter an Bedeutung gewinnen, betonte Kissel in seinem Vortrag im Anschluss an die Preisverleihung. Dabei werden große Pharmakonzerne künftig noch mehr auf das Know-how kleiner Biotech-Unternehmen und der Hochschulen zurückgreifen, prognostizierte der Technologe. Dies stelle auch an die pharmazeutische Ausbildung neue Anforderungen.

In Europa gebe es im Vergleich zu den USA leider nicht so einflussreiche Fachgesellschaften, die in der Diskussion um eine zukunftsorientierte Ausbildung eine gemeinsame Sprache sprechen. "Warum schließen sich die europäischen Verbände nicht zu einer starken Organisation zusammen?", fragte der Technologe.

Viele Pharmazeuten sind mit der Proteinchemie nicht vertraut. Entsprechende Projekte würden daher meist von Klinikern oder Biotechnologen geleitet, denen aber das Rüstzeug für die Arzneistoff-Formulierung fehle. Kissel ermunterte seine jungen Kollegen, diese Herausforderungen anzunehmen. Die Perspektiven für die wissenschaftlich orientierte Pharmazie seien sehr positiv. Top

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