Pharmazie

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Leflunomid ist Anwärter für
die Standardtherapie

Methotrexat, der bisherige Goldstandard in der Therapie der rheumatoiden Arthritis, könnte bald Konkurrenz bekommen. Das legen zumindest Phase-III-Studien nahe, in denen Leflunomid Methotrexat und auch Sulfasalazin ebenbürtig war und gleichzeitig weniger Nebenwirkungen aufwies. In den USA bereits seit Herbst 1998 auf dem Markt, wird die deutsche Zulassung für Leflunomid (Arava®) für September dieses Jahres erwartet.

Bereits nach einem Monat Behandlungsdauer wurde die Wirksamkeit von Leflunomid offenkundig, sagte Dr. Iris Löw-Friedrich, Studienleiterin aus Bridgewater, von zwei placebokontrollierten, doppelblinden Studien. Die röntgenologisch nachweisbare Progression der Erkrankung werde verzögert, die Funktionsfähigkeit der Gelenke und damit die Lebensqualität der Patienten verbessert, berichtete sie auf einem Satellitensymposium beim diesjährigen Internistenkongreß Mitte April in Wiesbaden.

Eine der beiden Phase-III-Studien ist die bisher noch nicht publizierte Untersuchung mit 482 Patienten in Nordamerika. Über eine Behandlungsdauer von einem Jahr bekamen die Probanden entweder Leflunomid (täglich 20 mg), Methotrexat (7,5 bis 15 mg pro Woche) oder Placebo. Alle Probanden wurden täglich mit 2 mg Folat substituiert. Die Zahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Röntgenbilder und Entzündungsparameter wie Blutsenkungsgeschwindigkeit und die Konzentration an C-reaktivem Protein waren primäre Zielgrößen. "Leflunomid war Placebo in allen Zielgrößen statistisch signifikant überlegen. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen der Wirksamkeit von Leflunomid und Methotrexat gefunden", sagte Löw-Friedrich auf der von Hoechst Marion Roussel ausgerichteten Veranstaltung.

Ähnliche Ergebnisse liefert eine europäische, bereits im Lancet publizierte Phase-III-Studie mit 358 Patienten, bei der Leflunomid versus Sulfasalazin versus Placebo verglichen wurde.

Die Wirksamkeit von Leflunomid sei mit der von Sulfasalazin absolut vergleichbar, wertete Löw-Friedrich. Geringer und nicht so schwerwiegend waren die Nebenwirkungen von Leflunomid. Sie seien reversibel und ließen unter fortgesetzter Behandlung mitunter nach. Bei einem Drittel der Betroffenen tritt eine Diarrhoe auf, aber auch Haarausfall, Übelkeit und ein Anstieg der Transaminasen stehen auf dem Negativ-Konto des neuen Arzneistoffs. Allerdings bedürfen Methotrexat und Sulfasalazin ebenfalls einer regelmäßigen Kontrolle der Leberwerte.

Leflunomid, ein Isoxazol-Derivat, zeichnet sich durch einen neuen Wirkmechanismus aus. Es hemme die Proliferation von aktivierten Lymphozyten, einem wichtigen Faktor in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis, erklärte Professor Dr. Joachim Kalden von der Universitätsklinik Erlangen. Dazu hemme es reversibel die an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligte Dihydroorotatdehydrogenase und beeinflusse die Signaltransduktion durch eine Blockade der Rezeptoren der Tyrosinkinase. Der Mangel an Pyrimidinen bewirke einen Engpaß in der Synthese von Erbinformationen. Die Biosynthese von pathologisch erhöhten Immunzellen werde somit reduziert (siehe auch PZ 50/98, Seite 50).

Der unterschiedliche Wirkungsmechanismus von Leflunomid und Methotrexat legt nahe, beide Substanzen zu kombinieren. Eine von Kalden vorgestellte Pilotstudie mit 30 Patienten bringt erste Hinweise auf einen additiven therapeutischen Effekt. Alle Studienteilnehmer spürten laut Kalden unter Methotrexat bisher keine Besserung. "Nach zusätzlicher 12monatiger Leflunomid-Gabe lag die Responderrate nach einem halben Jahr bei 50 Prozent", sagte Kalden. "Bei Studienende waren es 53 Prozent Responder, bei zwei Patienten kam es zur vollständigen Remission." Pharmakokinetische Wechselwirkungen scheint es zwischen beiden Substanzen nicht zu geben.

© 1999 GOVI-Verlag
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