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Sartane können Abstoßung verhindern

04.04.2005  00:00 Uhr
Organtransplantation

Sartane können Abstoßung verhindern

von Hannelore Gießen, München

Selbst wenn Gewebe von Spender und Empfänger gut übereinstimmen, werden transplantierte Organe bisweilen abgestoßen. Unter anderem sind daran Antikörper gegen den Angiotensin-Rezeptor beteiligt. Sartane könnten ein neuer Ansatz sein, um eine Organabstoßung zu verhindern.

Wissenschaftler der Berliner Charité leisteten kürzlich einen wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis von Abstoßungsreaktionen trotz Gewebeverträglichkeit (1). Sie untersuchten 33 Patienten, die ihre transplantierte Niere zu verlieren drohten und auf eine Cortisonbehandlung nicht angesprochen hatten. Nur 13 dieser Patienten wiesen dabei Antikörper gegen Oberflächenstrukturen des Spendergewebes, die so genannten HLA-Antigene, auf. Im Blut von 16 Patienten der anderen Gruppe fanden sie jedoch Antikörper, die sich gegen eine ganz andere Struktur richten: den AT1-Rezeptor, wichtiges Angriffsziel in der Therapie des Bluthochdrucks. Dort setzen Arzneistoffe wie Sartane an, die verhindern, dass Angiotensin II an den Rezeptor bindet. Die gefundenen Antikörper scheinen wie Angiotensin II zu wirken; sie erhöhen den Blutdruck.

Losartan schützt Nierentransplantat

Inwieweit die agonistisch wirkenden Antikörper auch die gefürchtete Abstoßungskaskade in Gang setzen, überprüften die Berliner Wissenschaftler, indem sie einen Teil der Patienten mit dem AT1-Antagonisten Losartan behandelten. Als Standardtherapie erhielten alle Patienten der Studie Immunsuppressiva sowie Immunglobuline und unterzogen sich einer Plasmapherese. Bei 80 Prozent der Losartan-Patienten konnte so die neue Niere gerettet werden, während dies in der Kontrollgruppe nur bei 20 Prozent gelang. Es wird vermutet, dass Losartan mit den Antikörpern um die Bindungsstelle am AT1-Rezeptor konkurriert. Gestützt werden diese Ergebnisse durch eine Untersuchung an isolierten Gefäßzellen. Auch an transplantierten Nieren von Ratten ließ sich zeigen, dass Losartan die Wirkung der gegen den AT1-Rezeptor gerichteten Antikörper abschwächte.

Auf die Spur der Antikörper kamen die Berliner Wissenschaftler durch eine Patientin, die in der Anamnese eine Präeklampsie aufwies. Bereits in einer früheren Studie hatten Forscher Antikörper gegen den AT1-Rezeptor bei schwangeren Frauen gefunden, die einen schwangerschaftsbedingten Bluthochdruck aufwiesen. Dass dieser mit dem Pathomechanismus einer Organabstoßung immunologische Ähnlichkeiten aufweist, war aus der Literatur bekannt. So lag es nahe, bei von einem Transplantatverlust bedrohten Patienten systematisch nach Antikörpern gegen den AT1-Rezeptor zu suchen.

 

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Wesentliches Element der Blutdruckregulation ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAA-System), das über die Ausscheidung von Wasser und Natriumionen wirkt. In der glatten Muskulatur des Nephrons wird das Gewebehormon Renin freigesetzt, das selbst keine Wirkung auf die Gefäße ausübt, jedoch aus dem Vorläufermolekül Angiotensinogen Angiotensin I abspaltet. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) verkürzt es um zwei Aminosäuren zum aktiven Angiotensin II. Dieses Peptid ist eine der stärksten vasokonstriktorisch wirkenden Substanzen, sodass es den peripheren Gefäßwiderstand und damit den Blutdruck ansteigen lässt. Angiotensin II sowie das nach Abspalten einer weiteren Aminosäure entstehende Angiotensin III bewirken schließlich, dass die Nebennierenrinde das Mineralocorticoid Aldosteron sezerniert. Angestoßen wird die RAA-Signalkette, indem Natriummangel, Hypovolämie sowie sinkender arterieller Blutdruck die Abgabe von Renin aus den Nierenzellen induzieren.

Bisher wird in der Bluthochdrucktherapie auf zwei Arten in das RAA-System eingriffen: ACE-Hemmer blockieren die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II. Dessen Wirkungen werden über zwei Rezeptorsubtypen vermittelt, wobei der AT1-Rezeptor für eine Erhöhung des Blutdrucks verantwortlich ist. Hier binden die AT1-Rezeptorantagonisten und unterbrechen so den Regelkreis.

 

Welche Ursache der Antikörperbildung zu Grunde liegt, ist bislang unklar. Die Autoren der Studie vermuten, dass durch die Reperfusion nach der Transplantation der Niere der AT1-Rezeptor vermehrt exprimiert wird oder sich dessen Konformation ändert. Des Weiteren bleibt offen, weshalb sich die Antikörper nur gegen die auf der Spenderniere lokalisierten Rezeptoren richten und nicht gegen körpereigenes Gewebe, das ebenfalls Rezeptoren für Angiotensin II besitzt.

Neue Aufgabe für Sartane?

Ob AT1-Antagonisten tatsächlich bei drohendem Organverlust prophylaktisch eingesetzt werden können, wenn die entsprechenden Antikörper nachgewiesen werden, ist noch zu klären. Zwar stimmen die Studienergebnisse der Charité hoffnungsvoll, trotzdem müssen sie an einer größeren Patientengruppe und mit einem randomisierten verblindeten Studiendesign bestätigt werden. Die Autoren der Studie geben zudem zu bedenken, dass ein Eingriff in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System bei Patienten, die über nur eine funktionierende Niere verfügen, auch riskant sein könnte.

 

Quelle: New England Journal of Medicine 352, 558­569,2005, http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/352/6/558

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