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Comeback für alte Bekannte

13.03.2000
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-PharmazieGovi-VerlagEPLERENON

Comeback für alte Bekannte

von Ulrich Brunner, Eschborn

Spätestens die Ergebnisse der Randomised Aldactone Evaluation Study (RALES) weckten die Aldosteron-Antagonisten aus einem jahrzehntelangen Dornröschenschlaf. Spironolacton hatte als Zusatztherapeutikum bei Infarktpatienten signifikant die Todesrate gesenkt. Zuvor galt das kaliumsparende Diuretikum lange Zeit als überflüssig. Mediziner fürchteten sogar bei Herzinsuffizienten eine Hyperkaliämie. Jetzt setzt das Pharmaunternehmen Searle auf Eplerenon, einen selelektiven Aldosteron-Antagonisten.

Im September 1999 berichteten Professor Dr. Bertram Pitt und seine Kollegen von der University of Michigan, Ann Arbor, USA, im New England Medical Journal von überraschenden Ergebnissen einer Therapie mit Spironolacton (siehe auch PZ 42/99 auf Seite 37). Sie hatten herzinsuffiziente Patienten neben ACE-Hemmern, Schleifendiuretika und Vasodilatatoren zusätzlich mit dem Aldosteron-Antagonisten behandelt. Bereits nach der Hälfte der geplanten Beobachtungszeit brachen die Mediziner die Studie ab, da die Mortalität unter Verum im Vergleich zu Placebo um rund 30 Prozent gesunken war.

Anscheinend hat die Wissenschaft jahrelang den protektiven Effekt der Aldosteron-Antagonisten übersehen. Bislang galt Spironolacton in der Therapie der Herzinsuffizenz als überflüssig, da man davon ausging, dass schon die ACE-Hemmer über verminderte Angiotensin-Spiegel die Aldosteronproduktion bremsen. Diese These ist inzwischen überholt. Der Aldosteronspiegel sinkt unter ACE-Hemmern zwar zunächst ab, langfristig reduziert sich jedoch der Einfluss der Enzymhemmer. Zudem ist die Produktion von Aldosteron nicht ausschließlich an Angiotensin gekoppelt, sondern auch vom Kaliumspiegel abhängig.

Für den positiven Effekt von Spironolacton bei Herzinsuffizienten gibt es mehrere Theorien. Einerseits bewirkt Aldosteron eine Natrium- und Wasserretention in der Niere. Kalium und Magnesium werde dagegen verstärkt ausgeschieden. Dieser gestörte Mineralienhaushalt könnte das ohnehin geschwächte Herz noch leichter aus dem Takt bringen. Zudem leiden viele Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ohnehin unter einer Hypokaliämie. Mit niedrigen Dosen Spironolacton ließe sich diese Imbalance ausgleichen.

Einen weiteren Erklärungsansatz für den positiven Effekt der Aldosteron-Antagonisten liefern Tierexperimente. Mit ihnen konnten Forscher zeigen, dass Aldosteron die Proliferation von Bindegewebe an Herz und Gefäßen fördert. Zudem wird Aldosteron nicht nur in der Nebenniere, sondern auch in Myokard und Blutgefäßen gebildet. Die Wirkung dieses "ubiquitär" sezernierten Aldosterons auf den Herzmuskel konnten Wissenschaftler bislang jedoch nicht aufklären.

Seit geraumer Zeit suchen Forscher in der Pharmaindustrie nach neuen selektiven Aldosteronantagonisten ohne die unerwünschten antiandrogenen und progestagenen Nebenwirkungen. Dazu führten sie unter anderem eine Epoxidfunktion an Postion 9 und 11 verschiedener Steroide ein. Neben Epoxyspironolacton und Epoxyprorenon entwickelte Novartis auch Epoxymexrenon. Mit letzterer Substanz, bekannter als Eplerenon, startete dann Searle bereits Ende der neunziger Jahre erste klinische Studien.

Im Gegensatz zu Spironolacton scheint Eplerenon spezifischer an die Mineralocorticoid-Rezeptoren zu binden. Unerwünschte, über die Steroidrezeptoren vermittelte Wirkungen wie Libidoverlust, Impotenz oder Menstruationsstörungen traten im Tierversuch unter Eplerenon unter Dauertherapie wesentlich seltener auf.

Spironolacton und Eplerenon beeinflussten bei Ratten den Natrium- und Kaliumhaushalt vergleichbar, mit Eplerenon konnten die Wissenschaftler aber auch eine Kollagenisierung der Gefäße verhindern. Mit dem selektiven Aldosteron-Antagonist ließ sich im Tierversuch zwar keine Hypertonie vorbeugen, aber der Wirkstoff zeigte im Gegensatz zu ACE-Hemmern einen günstigen Einfluss auf Proteinurie und Nierenfunktion.

Das Comeback von Spironolacton infolge der RALES-Studie erklärt die Bemühungen des amerikanischen Pharmakonzerns Searle. In einer aktuellen Pressemeldung berichtet das Unternehmen vom Start einer umfangreichen Überlebensstudie mit Eplerenon. In der neuen Untersuchung mit dem Namen EPHESUS (Eplerenone Neurohormonal Efficacy and Survival Study) erhalten 6200 Menschen in 600 klinischen Zentren rund um den Globus entweder Eplerenon oder Placebo als Zusatztherapeutikum. Eingeschlossen werden nur Patienten mit frischem Herzinfarkt, Dysfunktion des linken Ventrikels und Herzinsuffizienz.

Literatur

  1. Pitt, B., et al., The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. New Engl. J. Med. 341 (1999) 709.
  2. Spironolactone in Patients with Heart Failure. New Engl. J. Med. 342 (2000) 132.
  3. N.N., Eplerenone. Drugs Fut. 24 (1999) 488 - 501.
  4. Schwinger, H. G., Der Aldosteronantagonist Spironolacton verlängert das Überleben chronisch herzinsuffizienter Patienten. Dtsch. Med. Wschr. 124 (1999) 987 - 988.
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