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Rasagilin verbessert die Beweglichkeit

07.03.2005
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Morbus Parkinson

Rasagilin verbessert die Beweglichkeit

von Dagmar Knopf, Limburg

Parkinsonpatienten, die mit Levodopa behandelt werden, profitieren von einer zusätzlichen Therapie mit Rasagilin. So nimmt die Phase schlechter Beweglichkeit (Off-Phase) mit dem Monoaminoxidasehemmer um bis zu eine Stunde pro Tag ab.

Mit der fortschreitenden Degeneration Dopamin-produzierender Zellen beim Morbus Parkinson hängt die Beweglichkeit der Patienten immer mehr vom Plasmaspiegel dopaminerger Arzneimittel ab. Da dieser bei einer oralen Therapie stark schwankt, kommt es bei maximalen Wirkstoffspiegeln oft zu Dyskinesien und bei sinkenden Arzneispiegeln zu Akinesen.

Eine Möglichkeit, eine bessere dopaminerge Stimulation zu erzielen, ist die Blockade des Dopamin-abbauenden Enzyms Monoaminoxidase B (MAO-B). Mit Selegilin ist bereits ein solcher MAO-B-Hemmer verfügbar, ein weiterer steht mit Rasagilin kurz vor der Zulassung. Der Arzneistoff verkürzte in Phase-III-Studien die Phase schlechter Beweglichkeit (Off-Phase) um bis zu eine Stunde.

An der randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie PRESTO nahmen 472 Parkinsonpatienten aus 57 Parkinsonzentren teil, die bereits seit acht Jahren mit Levodopa behandelt wurden. Das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre und die Patienten lebten durchschnittlich sechs Stunden täglich im Off-Stadium. Neben der Behandlung mit Levodopa waren als Begleitmedikation Dopaminagonisten, Amantadinhydrochlorid, Anticholinergika und der COMT (Catechol-O-Methyltransferase)-Hemmer Entacapon zulässig (Arch Neuro, 2, 2005, 241-248).

Off-Phase nimmt um eine Stunde ab

Die Patienten erhielten 26 Wochen lang täglich entweder 0,5 mg Rasagilin, 1 mg Rasagilin oder Placebo. Während dieser Zeit hatten die Teilnehmer sechs Untersuchungstermine, um die Effizienz und die Sicherheit der Medikation zu überprüfen. Zusätzlich mussten sie zu Hause ein Tagebuch führen, in das sie jede halbe Stunde eintrugen, ob sie sich in einer On- oder Off-Phase befanden. Auch den Blutdruck vor und nach der täglichen Hauptmahlzeit hielten die Teilnehmer vor Studienbeginn, drei Wochen nach Beginn und zum Studienende fest. Da Beobachtungen zeigen, dass Parkinsonpatienten ein höheres Risiko für Melanome als Nichterkrankte haben, wurden die Probanden zu Studien-

beginn, nach 14 Wochen und am Studienende dermatologisch untersucht. Zusätzlich beurteilten Ärzte die Gesundheit der Patienten anhand einer Siebenpunkteskala, die von signifikant verbessert über keine Änderung bis hin zu signifikanter Verschlechterung reichte, sowie der Unified Parkinson´s Disease Rating Scale (UPDRS) und der Parkinson Disease Quality-of-Life Skala.

Laut der Tagebuch-Aufzeichnungen der Patienten sank während des Behandlungszeitraums die tägliche Off-Zeit dosisabhängig. Bei den mit 1 mg behandelten Patienten verminderte sie sich um

1,85 Stunden (29 Prozent), unter 0,5 mg Rasagilin sank sie um 1,41 Stunden (23 Prozent) und unter Placebo um 0,91 Stunden (15 Prozent). Bezieht man die gewonnene Zeit auf den ebenfalls beim Placebo beobachteten Zeitgewinn, ergibt sich bei der Behandlung mit 1 mg Rasagilin eine knappe Stunde (0,95) und bei der halben Dosierung eine halbe Stunde weniger Off-Zeit (0,49).

Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt die Auswertung der Ärzte. Im Vergleich zu Placebo verminderte sich die in der UPDRS gemessene Off-Zeit und die Bewegungen in der On-Zeit verbesserten sich signifikant unter beiden Rasagilindosierungen.

Als Nebenwirkungen traten dosisabhängig Gewichtsverlust (2,5 Prozent bei 0,5 mg Rasagilin und 9,4 Prozent bei 1 mg Rasagilin), Übelkeit (3,7 Prozent bei 0,5 mg Rasagilin und 6,7 Prozent bei 1 mg Rasagilin) und Anorexie (1,8 Prozent bei 0,5 mg Rasagilin und 5,4 Prozent bei 1 mg Rasagilin) auf. Die ebenfalls auftretenden Gleichgewichtsstörungen waren unter Rasagilin stärker als unter Placebo, aber nicht dosisabhängig. Effekte auf den Blutdruck oder die Pulsrate gab es nicht. Psychische Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit dopaminergen Therapien auftreten, wie Halluzinationen, Schlaflosigkeit und Verwirrungen, waren unter Rasagilin nicht erhöht. Allerdings entwickelten drei Parkinsonpatienten Melanome (1 Patient mit 0,5 mg und 2 Patienten mit 1 mg).

Mit COMT-Hemmern vergleichbar

Andere, zusätzlich eingesetzte Parkinsonmedikamente wurden bereits in ähnlichen Studien untersucht und erzielten vergleichbare Effekte. So verbesserte Entacapon die On-Phase um durchschnittlich eine Stunde und Dopaminagonisten um ein bis zwei Stunden. Die Nebenwirkungen wie gastrointestinale Intoleranz, Halluzinationen, Ödembildung und Schlaflosigkeit führten jedoch oft zur Beendigung der Behandlung.

Die Autoren der Studie kommen zu dem Schluss, dass Rasagilin eine gut geeignete zusätzliche Therapie für Parkinsonpatienten sei, die bereits optimal mit Levodopa, Dopaminagonisten, Amantadinhydrochlorid, Anticholinergika und Entacapon eingestellt seien. Der Nutzen sei bei der höheren Dosierung tendenziell größer, aber am Endpunkt der Studie seien die Unterschiede zwischen beiden Dosierungen nicht signifikant. Neben den klinisch beobachteten Kurzzeitwirkungen könnte Rasagilin möglicherweise eine positive Langzeitwirkung haben. Vorklinische Untersuchungen konnten in verschiedenen experimentellen Modellen zeigen, dass MAO-Inhibitoren Nervenzellen vor oxidativem Stress und anderen degenerativen Einflüssen schützen können und so den Verlauf der fortschreitenden Parkinsonerkrankung modifizieren könnten.

 

Neue Therapieoptionen bei Morbus Parkinsonvon Thomas Fiß, Eschborn

Mit den bisherigen Therapieoptionen sind die frühen Parkinson-Symptome gut behandelbar. Schreitet die Krankheit jedoch voran, geraten die Therapien schnell an ihre Grenzen. Neue Arzneimittel und Gentherapien könnten hier bald Abhilfe schaffen.

Bereits in der Zulassung befindet sich der Dopamin-D2-Agonist Rotigotin, der in Form eines transdermalen Pflasters appliziert wird. Der Wirkstoff wird kontinuierlich über 24 Stunden aus dem Pflaster auf Silikonbasis frei gesetzt. Ziel ist es, die bei der oralen Anwendung schwankenden Wirkstoffspiegel zu glätten und dadurch verbundene Effekte und Nebenwirkungen zu beseitigen. In einer Phase-III-Studie mit 351 Patienten reduzierte Rotigotin signifikant die Off-Phase bei Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson ohne Anstieg der Nebenwirkungen.

Ein weiterer Ansatz sind spezifische Adenosin-Rezeptor-Blocker. Adenosin-Rezeptoren vermitteln die Reizweiterleitung über den Neurotransmitter Glutaminsäure. Durch den Dopamin-Mangel im Striatum ist bei Parkinson-Patienten das glutamaterge System überaktiv, was mit zur Ausprägung von Rigor, Tremor und Akinese führt. In einer ersten Dosisfindungsstudie an 15 Patienten mit dem Rezeptor-Antagonisten KW-6002 konnten alle Parkinson-Symptome außer des Ruhetremors deutlich gebessert werden.

Über einen ähnlichen Mechanismus wird mit der ersten Gentherapie beim Morbus Parkinson versucht, überaktive Hirnregionen zu beruhigen. Dazu wurden bei zwölf Patienten virale Vektoren in ein spezielles Hirnareal injiziert, die Gene für das Enzym Glutaminsäure-Decarboxylase enthielten. Statt erregender Neurotransmitter wie Glutamat sollten die Nervenzellen nun hemmende Botenstoffe wie Gamma-Aminobuttersäure produzieren. Auf diese Weise konnte im Tiermodell nicht nur die Bewegungskontrolle weitgehend normalisiert, sondern auch der Verlust von dopaminergen Zellen gebremst werden.

Alternativ werden Untersuchungen mit einem Gen für die Dopa-Decarboxylase durchgeführt. Über eine Gentherapie könnte das Enzym die Dopaminwirkung verbessern und zugleich die Dopamin-Synthese über die L-Dopa-Dosis besser gesteuert werden. Mit Primaten war eine solche Gentherapie bereits erfolgreich.

Mit einer Gentherapie könnte auch versucht werden, das Absterben dopaminerger Zellen zu verhindern. In Primaten konnte bereits mit Hilfe eines Gens für den Wachstumsfaktor GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor) die Zerstörung der Zellen abgeschwächt und deren Regeneration gefördert werden. GDNF wurde inzwischen auch in einer Phase-I-Studie 18 Monate lang als Infusion fünf schwerkranken Patienten appliziert. Bei guter Verträglichkeit gingen die Parkinson-Symptome um fast 40 Prozent zurück.

Hoffnungen werden auch auf die Stammzelltherapie gesetzt. Allerdings fehlen bislang Dopamin-produzierende Zelllinien. Bereits machbar ist eine Übertragung von dopaminergen Zellen abgetriebener Feten. Bei 350 Patienten konnte dadurch bei einigen eine deutliche Linderung der Parkinson-Symptome erreicht werden, bei anderen dagegen traten verstärkt Dyskinesien auf. Das Problem scheint dabei zu sein, die richtige Anzahl an Zellen zu übertragen.

Wie Erfolg versprechend diese Methoden sind, bleibt abzuwarten. Sie bieten jedoch interessante Ansätze, um die Lebensqualität der Betroffenen erheblich zu bessern.

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