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Epothilon, ein neuer Wirkstoff gegen Krebs?

17.02.1997
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  Govi-Verlag

Epothilon, ein neuer Wirkstoff gegen Krebs?

  Wissenschaftler der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung in Braunschweig haben aus einem Myxobakterium eine Substanz isoliert, die ähnliche Eigenschaften wie das Krebsmedikament Paclitaxel aufweist. In einigen Punkten schneidet die Substanz mit dem Namen Epothilon sogar besser ab.

Sie waren eigentlich auf der Suche nach einem Wirkstoff gegen Pilze, als sie auf ein mögliches Krebsmedikament stießen: Die Arbeitsgruppen um die Professoren Dr. Gerhard Höfle und Dr. Hans Reichenbach der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung (GBF) beschäftigten sich schon seit einigen Jahren mit der im Erdboden weit verbreiteten Gruppe der Myxobakterien. Werden diese Organismen im Labor kultiviert, bilden sie eine Reihe von Sekundärmetaboliten, die vielfach völlig neuartige Grundstrukturen aufweisen. Diese Stoffwechselprodukte zeigen zudem oft auffällige biologische Wirkungen: Sie sind antibakteriell, antimykotisch und zelltoxisch.

Einer der gescreenten Stämme der Art Sorangium cellulosum stammt vom Ufer des Sambesiflusses in Südafrika. Die Bakterien produzieren ein Makrolid, das nicht nur tödlich für einige Pilzkulturen ist, sondern auch auf tierische Zellen in Kultur überaus toxisch wirkt. Die Forscher an der GBF haben die Struktur aufgeklärt und es entsprechend der typischen Bausteine Epoxid, Thiazol und Keton Epothilon getauft. "Ein einzigartiger Makrolidtyp, von dem bis dato keine analogen Verbindungen in der Literatur beschrieben waren", sagt Höfle.

Epothilon wurde daraufhin am National Cancer Institute (NCI) in den USA genauer unter die Lupe genommen. Dabei unterlagen 60 unterschiedliche Tumorzellinien der zelltötenden Wirkung von Epothilon. Besonders effektiv war die Wirkung auf Zellen aus Brust- oder Dickdarmtumoren. Bei unabhängigen Untersuchungen konnte ein Forscherteam der Merck Sharp & Dohme Research Laboratories nachweisen, daß die Wirkung von Epothilon der von Paclitaxel sehr ähnlich ist. Diese Substanz wurde vor etwa 20 Jahren entdeckt und wird seit fünf Jahren in der Tumortherapie mit Erfolg eingesetzt.

Sowohl Paclitaxel als auch Epothilon unterdrücken die Zellteilung, indem sie den Abbau der Mikrotubuli verhindern. Beide greifen möglicherweise an der gleichen Bindestelle an und blockieren dadurch etwa ähnlich effektiv den dynamischen Auf- und Abbau der Mikrotubuli. Die Transportbänder der Zelle können sich nicht mehr kontrahieren und die Chromosomen zu den Polen ziehen: die Zellteilung bleibt aus.

In den In-vitro-Studien zeigten zwar beide Substanzen eine ähnliche Wirksamkeit. Weiterführende Untersuchungen erbrachten jedoch, daß Epothilon einige Vorteile hat: Gegen multiresistente Zellen zeigt es eine 2000- bis 5000fach höhere Wirkung. Paclitaxel wird durch das Entgiftungssystem dieser Zellen, das P-Glykoprotein-Transportsystem sehr schnell aus der Zelle eliminiert. Für Epothilon scheint das nicht oder nur begrenzt zuzutreffen. Darüber hinaus ist Epothilon besser wasserlöslich und damit als Arznei leichter zu applizieren als Paclitaxel.

Ein weiterer, ganz entscheidender Vorteil ist die Gewinnung des Wirkstoffes. Paclitaxel wird mittlerweile teilsynthetisch hergestellt, da die Eibenrinde nicht genügend Wirkstoff liefert. Aber auch diese Teilsynthese aus einer aus Eibennadeln gewonnenen Vorstufe ist sehr aufwendig. Epothilon kann zum Fermentationsprozeß in größeren Mengen und relativ günstig produziert werden, zum anderen ist aber auch schon die Totalsynthese gelungen.

Das Wettrennen um die Entwicklung eines neuen Krebsmittels ist bereits in vollem Gange. Die GBF verhandelt mit einigen Pharmafirmen, die Patent samt biotechnologischem Produktionsverfahren übernehmen möchten. Gleichzeitig wird weltweit versucht, Derivate von Epothilon synthetisch herzustellen. Von den Forschern der GBF wurden zwei Derivate beschrieben: das nicht methylierte Epothilon A und das um den Faktor 2 wirkungsvollere methylierte Epothilon B. Andere Derivate wären nicht nur ein Umweg um das GBF-Patent, sondern vielleicht auch wirkungsvoller als der Naturstoff.

Mittlerweile gibt es bereits erste In-vivo-Studien (Ergebnisse noch unveröffentlicht), die vielversprechend sind. Dennoch ist es ein langer Weg bis in die klinische Prüfung. Wenn alles gut geht, die Nebenwirkungsrate sich als akzeptabel erweist, wird Epothilon wohl frühestens in fünf Jahren als Antikrebs-Wirkstoff erhältlich sein.

PZ-Artikel von Judith König, Hamburg
   

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