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Neue Galenik für Depotinjektionen

31.01.2005
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In-vivo-Präzipitation

Neue Galenik für Depotinjektionen

von Rolf Daniels, Braunschweig

Bei verschiedenen Indikationen müssen Peptide oder Proteine als Langzeittherapie appliziert werden. Dafür bieten sich injizierbare Depotarzneiformen aus bioabbaubaren Matrices an. Eine neuere galenische Entwicklung sind Matrices, die in situ, das heißt nach der Injektion im Gewebe gebildet werden.

Zur Behandlung des Testosteron-abhängigen Prostatakarzinoms werden Analoga des Gonadorelins eingesetzt. Ein typischer Vertreter der synthetischen LH-RH-Superagonisten (Synonym: GnRH-Analoga, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga, LH-RH- oder Gonadorelin-Analoga) ist Leuprorelin.

Wie das natürliche regulatorische Peptidhormon Gonadorelin stimulieren die synthetischen Analoga die Bildung und Freisetzung von LH und FSH, die wiederum die Steroidsynthese und -freisetzung in den Gonaden regulieren. Bei der Therapie mit LH-RH-Superagonisten kommt es initial zunächst zu einer Stimulierung der Rezeptoren und dann durch Überstimulierung in der Down-Phase zu einem Abbau von Gonadorelin-Rezeptoren in der Hypophyse, wodurch langfristig weniger LH und FSH gebildet werden. In der Folge wird kein oder kaum noch Testosteron produziert, und der hormonabhängige Tumor stellt sein Wachstum ein. Man spricht in diesem Zusammenhang von einer chemischen Kastration, die nach Absetzen des regulativen Hormons reversibel ist.

Das natürliche Dekapeptid Gonadorelin hat nur eine kurze Halbwertszeit von 6 Minuten und wird durch hypothalamische oder hypophysäre Enzyme gespalten. Die Halbwertszeit der synthetischen GnRH-Agonisten ist dagegen deutlich länger und beträgt beispielsweise bei Leuprorelin 2,9 Stunden. Zudem weisen die Analoga eine bis zu 100fach höhere Aktivität als Gonadorelin auf. Dennoch ist in der Dauertherapie mindestens eine einmal tägliche Applikation erforderlich. Erschwerend kommt hinzu, dass Peptidhormone säurelabil sind und daher nur parenteral verabreicht werden können. Die galenische Lösung des Problems gelingt durch Depotinjektionen (1).

Bioabbaubare Depotinjektionen

Eine für die Langzeittherapie geeignete Applikationsform sind injizierbare Depotformen auf der Basis biodegradierbarer Makromoleküle. Diese Trägerstoffe werden unter physiologischen Bedingungen in Oligomere und Monomere gespalten und setzen dabei den eingeschlossenen Wirkstoff frei.

In Handelspräparaten werden meist Polyester der a-Hydroxycarbonsäuren verwendet, zum Beispiel Polymilchsäure, die seit Beginn der siebziger Jahre in der Chirurgie als resorbierbares Nahtmaterial zum Einsatz kommt. Neben dem Lactid dient auch die weniger lipophile Glykolsäure (Glycolid) als Monomerenbaustein in Polymeren. Durch Copolymerisation der beiden Grundbausteine entstehen Poly-D,L-lactid-co-glycolide (PLGA), sodass sich je nach Zusammensetzung Polymere mit unterschiedlichem Verhalten synthetisieren lassen.

Schließt man nun einen Wirkstoff in einer Matrix aus einem wasserunlöslichen Polymer ein, so erfolgt die Freisetzung typischerweise erst dann, wenn das Gerüst hydrolytisch abgebaut wird. Dieser Prozess wird als Matrixerosion bezeichnet. Wie lange dieser Abbau dauert, wird durch das Polymer bestimmt. Dabei kann eine vollständige Hydrolyse innerhalb von Tagen ablaufen, aber auch mehrere Monate dauern. Bei Depotinjektionen für synthetischen GnRH-Agonisten ist eine Freisetzung über einen oder drei Monate realisiert.

In-situ-Bildung der Matrix

Bisher waren bioabbaubare Depotinjektionen der Peptidhormone als Implantate und Mikropartikel im Handel. Eine neuere Entwicklung auf diesem Gebiet sind bioabbaubare Matrices, die in situ, das heißt erst nach der Injektion direkt im Gewebe gebildet werden. Ein derartiges Formulierungsprinzip liegt bei Eligard® mit dem Wirkstoff Leuprorelin vor (2, 3).

Das bioabbaubare Polymer (PLGA) ist bei diesem Prinzip vor der Injektion in einem biokompatiblen, wassermischbaren Lösungsmittel (1-Methyl-2-pyrrolidon; NMP) gelöst. Kommt diese konzentrierte Polymerlösung nach der Injektion mit Körperflüssigkeit in Kontakt, diffundiert NMP in das umliegende Gewebe und geringe Mengen Wasser diffundieren in die Polymerlösung. Hierdurch verschlechtern sich die Lösungseigenschaften des NMP; das Polymer fällt aus und bildet eine feste, wasserunlösliche Matrix. Danach setzt die Hydrolyse des Polyesters ein und führt zur Bioerosion der Matrix.

Um eine rasche und reproduzierbare Matrixbildung zu erzielen, ist es notwendig, dass die Diffusion des Lösungsmittels in das Gewebe und von Wasser aus dem Gewebe in die Polymerlösung spontan zur Präzipitation des Polymers führt. Außerdem minimiert eine rasche Verfestigung der Matrix die Initialfreisetzung des gut wasserlöslichen Wirkstoffs, der ebenfalls aus der Polymerlösung heraus diffundieren kann. Die Präzipitationsgeschwindigkeit lässt sich durch die Wahl des Polymers und des verwendeten Lösungsmittels steuern.

Der Wirkstoff kann von Anfang an in der Polymerlösung gelöst oder suspendiert werden, wenn seine chemische Stabilität dies zulässt. Beim Leuprorelinacetat ist es nicht möglich. Der lyophilisierte Wirkstoff wird daher unmittelbar vor der Applikation homogen mit der Polymerlösung vermischt. Niedrige Wirkstoffmengen (7,5 mg/330 µl) lösen sich in der Polymerlösung, höhere Wirkstoffkonzentration (22,5 mg/440 µl), die für ein Dreimonats-Depot benötigt werden, ergeben eine Suspension. Um die Handhabung zu ermöglichen, ist eine entsprechende Primärverpackung notwendig.

Die fertige Zubereitung wird subkutan injiziert. Auf Grund der nicht allzu hohen Viskosität der Lösung kann hierfür eine kurze und vergleichsweise dünne Kanüle (20G1/2-Kanüle; 20 Gauge 12,5 mm) eingesetzt werden. Dies ist sicher günstig, da es hilft, die objektiv gesehen unbegründete Angst des Patienten vor einer schmerzhaften Injektion im Vorfeld möglichst gering zu halten.

Nach der Injektion zeigt sich eine Initialfreisetzung, die zu maximalen Leuprorelin-Blutspiegeln über vier bis acht Stunden führt. Danach folgt von Tag 3 bis Tag 84 eine Plateauphase mit konstanter Wirkstofffreisetzung. Hierdurch wird eine zuverlässige Suppression der Testosteron-Plasmaspiegel auf Werte unter 0,2 ng/ml erreicht (4). Die Gefahr der Kumulation besteht nicht.

Depotinjektionen im Vergleich

Wägt man Vor- und Nachteile der verschiedenen Depotinjektionsformen ab, die für synthetische GnRH-Agonisten erhältlich sind, so sind mehrere Faktoren interessant (Tabelle). Hierbei zeigt sich, dass Depotinjektionen, die auf dem Prinzip der In-vivo-Präzipitation beruhen, nicht nur eine galenische Spielerei sind, sondern durchaus für den Patienten eine merklich, wenngleich nur geringfügige Verbesserung in der Pharmakotherapie bedeuten können.

 

Eigenschaften von Depotinjektionsformen für synthetische GnRH-Agonisten

ParameterImplantat Mikropartikel In-vivo-Präzipitat Injektionskanüle groß mittel klein nach Applikation explantierbar ja nein ja Initialfreisetzung ja ja ja gleichmäßige Langzeitblutspiegel ja ja ja für hydrophile Wirkstoffe geeignet ja bedingt ja Lagerstabilität 3 Jahre bei <25°C 3 Jahre bei <25°C 2 Jahre bei 2 bis 8°C

 

Günstig für den Patienten

Die In-situ-Bildung einer bioabbaubaren Matrix ist eine interessante neue Formulierungsalternative für die Herstellung von Langzeitdepotinjektion für Proteine und Peptide wie synthetische GnRH-Agonisten. Neben anderen Merkmalen ist es vor allem die problemlose Injektion durch eine vergleichsweise dünne Kanüle, die vom Patienten positiv vermerkt wird. Dies gibt der neuen galenischen Form gute Chancen, bald zu einem etablierten Baustein in der Behandlung des Testosteron-abhängigen Prostatakarzinoms zu werden.

 

Literatur

  1. Daniels, R., Arzneiformen zur Hormontherapie. PZ Prisma 7 (2000) 42-52.
  2. Ravivarapu, H. B., Moyer, K. L., Dunn, R. L., Sustained Activity and Release of Leuprolide Acetate from an In Situ Forming Polymeric Implant. AAPS Pharm. Sci. Tech. 1 (1) (2000) article 1 (www.pharmscitech.com).
  3. Ravivarapu, H. B., Moyer, K. L., Dunn, R. L., Sustained Suppression of Pituitary-Gonadal Axis with an Injectable, In Situ Forming Implant of Leuprolide Acetate. J. Pharm. Sci. 89 (2000) 732-741.
  4. Chu, F. M., et al., A clinical study of 22.5 mg La-2550: A new subcutaneous depot delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. J. Urol. 168 (2002) 1199-1203.

 

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Rolf Daniels
Institut für Pharmazeutische Technologie
Technische Universität Braunschweig
Mendelssohnstraße 1
38106 Braunschweig
r.daniels@tu-bs.de

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