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Zileuton, ein 5-Lipoxigenase-Hemmer

13.01.1997
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-Pharmazie

  Govi-VerlagZileuton, ein 5-Lipoxigenase-Hemmer   Zileuton ist ein selektiv und reversibel wirkender Hemmstoff der 5-Lipoxigenase, einem Schlüsselenzym bei der Synthese entzündlich wirkender Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4, LTE4. Klinische Prüfungen haben eine gewisse Wirksamkeit bei Asthma gezeigt, weitere Belege für eine Wirkung bei Heuschnupfen, rheumatischer Arthritis und anderen entzündlich bedingten Erkrankungen stehen noch aus.

Zileuton soll einen Komplex mit dem eisenhaltigen aktiven Zentrum der 5-Lipoxigenase bilden. Umgekehrt ist eine direkte Einwirkung von Zileuton auf die Freisetzung der Arachidonsäure, der Cyclooxigenasen und der Phospholipase A2 ausgeschlossen worden. Für die Hemmung der 5-Lipoxigenase spricht auch, daß nach peroraler Applikation am Menschen die Freisetzung von Leukotrien B4 (LTB4) aus humanen Neutrophilen gehemmt wird. 800 mg oral verabreichtes Zileuton hemmt die Bildung von LTB um mehr als 80 Prozent.

Bei einer Dosis von 200 bis 800 mg wird Zileuton gut im oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma ein und drei Stunden nach der Einnahme gemessen werden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit wurde auf zwei bis drei Stunden geschätzt, mit einer Plasma-Clearance von 737 ml/min und einem Verteilungsvolumen von 167 1. Die hohe Plasma-Clearance läßt eine hohe First-pass-Elimination durch die Leber vermuten, wobei Zileuton durch stereoselektive Glucuronidierung zu S- und R-Isomeren metabolisiert wird. Es ist nicht bekannt, ob eine Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion sich auf die Ausscheidung auswirkt.

Wirkung bei Asthma

In verschiedenen Provokationsmodellen zum klinischen Asthma hat Zileuton eine Wirkung gezeigt. So verbesserte sich im Modell der isokapnischen Hyperventilation und Kaltluft-induzierter Atemwegsverengung die Atemfunktion leicht. In Übereinstimmung mit widersprüchlichen Ergebnissen bei Leukotrien-Antagonisten verbesserte Zileuton nach Antigenprovokation weder die Früh- noch die Spätphasenreaktion bei allergischen Asthmatikern; auch beim nächtlichen Asthma war es unwirksam. Lediglich beim Acetylsalicylsäure-induzierten Asthma zeigte es in Übereinstimmung mit der Wirkung von Leukotrienantagonisten eine überzeugende Wirkung auf die Lungenfunktion, auf Symptome der Haut, der Nase und des Gastrointestinaltraktes. Die Pathophysiologie dieser Untergruppe des Asthmas scheint somit von Leukotrienen wesentlich mitgetragen zu sein.

Multizentrisch angelegte, placebokontrollierte Doppelblindstudien mit mehr als 600 Asthmatikern erbrachten eine moderate Verbesserung der Lungenfunktion, Verminderung der Asthmasymptome und des ß-Sympathomimetika-Gebrauchs durch Zileuton. Ebenso verminderte sich die Anzahl der Exazerbationen des Asthmas, die Lebensqualität schien positiv beeinflußt. Die Selektivität der Wirkung wurde in allen Studien durch die verminderte Bildung von Leukotrien B4 sowie die verminderte Ausscheidung von Leukotrien E4 im Urin unterstrichen. Bei allergischem Heuschnupfen, rheumatischer Arthritis, systemischen Lupus erythematosus oder Colitis ulcerosa wurden zwar einzelne Symptome und Parameter durch Zileuton verändert, jedoch ist die klinische Relevanz dieser Veränderungen sehr fraglich.

Unerwünschte und Wechselwirkungen

Die meisten der unerwünschten Wirkungen in klinischen Prüfungen waren unspezifisch (zum Beispiel Kopfschmerzen) und reversibel. Besonderes Augenmerk sollte allerdings auf erhöhte Leberenzymwerte und eine Leukopenie gerichtet werden, die ein vorsorgliches Absetzen der Substanz zur Folge haben sollten. Obwohl keine spezifischen Wechselwirkungen von Zileuton mit anderen Arzneimitteln beobachtet oder untersucht wurden, ist eine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten vorstellbar, die wie Zileuton vorwiegend über die Leber metabolisiert werden.

Einschätzung

Zileuton wird aufgrund seiner mäßigen Wirksamkeit nicht ein Asthma-Mittel der ersten Wahl sein. Es mag als Zusatzmedikation bei Asthmatikern in Frage kommen, die nicht ausreichend auf inhalierte Glucocorticoide oder andere Behandlungen ansprechen. Zileuton ist bei anderen entzündlichen Erkrankungen wie SLE, rheumatischer Arthritis oder Colitus ulcerosa nicht indiziert.

PZ-Artikel von Sabine H. Bodem, Karlstein
   

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