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Tretinoin in Rezepturen unproblematisch

27.03.2000
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-PharmazieGovi-Verlag

DAC/NRF

Tretinoin in Rezepturen unproblematisch

Wie lassen sich Vitamin-A-Säure-Cremes oder -Salben ohne in der Zubereitung mit bloßem Auge sichtbare Kristalle herstellen?

Wegen des Mangels an geeigneten standardisierten Vorschriften wurden Vorbehalte gegen das unkritische Rezeptieren von Tretinoin geäußert (1 - 3). Diese werden durch die 1998 ins NRF neu aufgenommenen Tretinoin-Monographien 11.100., 11.101. und 11.102. entkräftet. Voraussetzung für die Herstellung der halbfesten Zubereitungen ist das jeweils in der Monographie vorgeschriebene 2-prozentige Tretinoin-Rezeptur-Konzentrat, die hydrophile Verreibung S.28. beziehungsweise die lipophile Verreibung S.29. Mit diesen Stammzubereitungen können tretinoinhaltige Dermatika in der Apotheke technisch einwandfrei hergestellt werden.

Die Verwendung solcher Stammzubereitungen zur Herstellung qualitätsgesicherter Rezepturen wird aus den für Tretinoin spezifischen Problempunkten verständlich:

  • Aus Sicht des Arbeitsschutzes ist beim Umgang mit der Tretinoin-Ausgangssubstanz besondere Vorsicht geboten, da es sich um das am stärksten teratogen wirkende Retinoid und um einen die Haut, Schleimhäute und Augen reizenden Gefahrstoff handelt (4 - 8). Der Umgang mit Tretinoin-Rezeptursubstanz soll deshalb auf das Notwendige beschränkt bleiben. Bei Verwendung der halbfesten Konzentrate lassen sich auch die Arbeitsschutzmaßnahmen auf ein Minimum begrenzen.
  • Die im Handel erhältliche grob kristalline Ausgangssubstanz darf nicht ohne weiteres in Dermatikagrundlagen zu Suspensionen verarbeitet werden: Weder die ausreichende Partikelfeinheit noch die Homogenität der Verteilung wären sichergestellt (2, 3). Durch die Verwendung der NRF-Konzentrate sind beide Probleme gelöst. Bisher liegen keine Erkenntnisse darüber vor, inwieweit bei Herstellung der Suspensionskonzentrate hochtourige mechanische Rührsysteme eine Alternative zum Dreiwalzenstuhl sein könnten.
  • Bei dermatologisch durchaus berechtigten Konzentrationen niedriger als 0,05 Prozent (9 - 11) ist eine Direkteinwaage der Ausgangssubstanz wegen der unzureichenden Genauigkeit bei kleinen Rezepturansätzen nicht sinnvoll. Für die deshalb verwendeten Tretinoin-Verreibungen muss im Gegensatz zur bekannten Salicylsäure-Verreibung 50 Prozent eine niedrigere Wirkstoffkonzentration gewählt werden.
  • Die Wahl der Tretinoin-Verreibung ergibt sich aus der jeweils verschriebenen Gel-, Creme- oder Salbengrundlage. Da sich die lipophile Verreibung nur schlecht in hydrophile Grundlagen einarbeiten läßt und umgekehrt, wurden zwei getrennte Zubereitungen monographiert.
  • Die naheliegende Verwendung einer Tretinoin-Stammlösung anstelle von Suspensionssystemen würde mehrere Folgeprobleme nach sich ziehen: erhöhte Oxidations- und Lichtempfindlichkeit, die Gefahr der Rekristallisation des Wirkstoffes in den so rezeptierten Lösungssalben und Einschränkungen bei der Konzentration für die Tretinoin-Stammlösung. So ist die Löslichkeit in Alkoholen begrenzt, und zudem eignen sich nur wenige hydrophile Grundlagen für die Einarbeitung eines nennenswerten Anteils von Alkohol.

Für die lipophile Stammzubereitung S.29. ist die Weiterverarbeitungsfrist von einem Jahr bestätigt worden. Die hydrophile Verreibung nach NRF musste jedoch 1999 überarbeitet und reformuliert werden. Mit der ursprünglichen Zusammensetzung traten nach mehreren Wochen physikalische Stabilitätsprobleme auf. Auf Grund der deshalb neuerlich durchgeführten Haltbarkeitsuntersuchungen läßt sich die Weiterverarbeitungsfrist der Tretinoin-Verreibung S.28. von bisher drei auf neun Monate verlängern.

Obgleich noch nicht abschließend untersucht, erscheint es vertretbar, mit Hilfe der Tretinoin-Verreibungen auch individuelle Rezepturen zum alsbaldigen Verbrauch herzustellen. Hierbei ist die lipophile Verreibung für lipophile Grundlagen, zum Beispiel bei hydrophoben Cremes und bestimmten Schleimhauthaftgelen, und die hydrophile Verreibung für hydrophile Grundlagen, zum Beispiel bei Hydrogelen, zu verwenden.

Literatur.

  1. Kresken, J., Schürer, N., Die trockene Haut. In: Bayerische Landesapothekerkammer (Hrsg.), Schriftenreihe der Bayerischen Landesapothekerkammer, Heft 57. München (1998), S. 73.
  2. Reimann, H., Qualitätssicherung dermatologischer Rezepturen, PZ-Dermopharmazie Nr. 4 / 1997, S. 4-10, Beilage Pharm. Ztg. 142 (1997).
  3. Reinhard, H. W., Kritischer Blick in die Fantaschale, PTA heute 12 (1998) 113 - 116.
  4. AMK-Meldung 169/30/94. Tretinoin-haltige Arzneimittel zur topischen Anwendung, Pharm. Ztg. 139 (1994) 2370.
  5. AMK-Meldung 264/45/94. Tretinoin-haltige Arzneimittel zur topischen Anwendung, Pharm. Ztg. 139 (1994) 3898.
  6. Buchan, P., Evaluation of the teratogenic risk of cutaneously administered retinoids, Skin Pharmacol. 6 / Suppl. 1 (1993) 45 - 52.
  7. Lipson, A. H., Collins, F., Webster, W. S., Multiple congenital defects associated with maternal use of topical tretinoin, Lancet 341 (1993) 1352.
  8. Niedner, R., Interna in der Dermatologie. In: Niedner, R., Ziegenmeyer, J., Dermatika. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1992, S. 59.
  9. Altmeyer, P., Therapielexikon. Dermatologie und Allergologie. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1998, S. 954 - 955.
  10. Baumgartner, A., Aknetherapeutika. In: Niedner, R., Ziegenmeyer, J. (Hrsg.), Dermatika. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1992.
  11. Zesch, A., Externa — Galenik. Wirkungen. Anwendungen. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokyo (1988), S. 121.

Okka Hagemeyer
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