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Nikotinrezeptoren öffnen Zugang zur Alzheimer-Therapie

17.01.2000  00:00 Uhr

-MedizinGovi-Verlag

Nikotinrezeptoren öffnen Zugang
zur Alzheimer-Therapie

von Gertrude Mevissen, Frankfurt am Main

Einen neuen Ansatz zur Therapie der Alzheimer Erkrankung bieten Nikotinrezeptoren im Gehirn, weil sie die synaptische Aktivität anderer Nervenenden modulieren. Den Bogen von den molekularbiologischen Grundlagen zentralnervöser Nikotinrezeptoren zur Therapie neurodegenerativer Demenzerkrankungen spannten Experten während eines internationalen Symposiums, das die Firma Merz im Dezember organisiert hat.

"Die Vorgänge synaptischer Signalübertragung sind von einer immensen Komplexität" betonte Zimmermann in seiner Einführung zum Thema. Synapsen seien mehr als nur "willenslose" Übergangsschalter neuronaler Regelkreise. Heute wisse man, dass chemische Neurotransmission auf vielfache Weise regulierbar und modulierbar sei. Als Modulator wirkende zentralnervöse Nikotinrezeptoren seien ein Beispiel dafür. Die klassische Einteilung von Neuronen nach den zuerst identifizierten Neurotransmittern in adrenerge, cholinerge oder dopaminerge Nervenzellen gelte zwar weiterhin. Neuronen geben aber nicht nur einen einzigen Transmitter, sondern ganze Cocktails an Botenstoffen in den synaptischen Spalt ab. Dabei handelt es sich meist um Gemische aus einem Neurotransmitter und zusätzlichen Cotransmittern. Der Neurotransmitter entscheidet über das inhibitorische oder exzitatorische Profil einer Nervenzelle. Als zusätzlich freigesetzte Botenstoffe dienen sowohl verschiedene Peptide als auch Adenosintriphosphat.

Die Kommunikation zwischen Nervenzellen gelte nicht mehr als eindirektional, da auch postsynaptische Zellen bestimmte Signalsubstanzen in den synaptischen Spalt ausschütten können, wie zum Beispiel Stickstoffmonoxid und Arachidonsäure.

Die präsynaptische Freisetzung des Transmittergemischs kann über verschiedene Rezeptorsysteme moduliert werden. Dazu zählen Autorezeptoren, die über eine negative Rückkopplung Signale an die Senderzelle zurückvermitteln. Heterorezeptoren sprechen dagegen auf verschiedene, von anderen Nervenenden abgegebene Neurotransmitter an.

Subtypenvielfalt nikotinischer Acetylcholinrezeptoren

Nikotinrezeptoren gehören der Gruppe Liganden-gesteuerter Ionenkanäle an, erklärte Professor Dr. Jon Lindstrom von der Universität Pennsylvania, USA. Das Rezeptorprotein ist ein Pentamer aus zwei a- und einer b-, g- und d-Untereinheit. Nikotinrezeptoren in der Peripherie unterscheiden sich von denen im Gehirn hinsichtlich ihrer a-Untereinheiten. Die Vielfalt der Subtypen deutet darauf hin, dass die Ionenkanäle in Gehirn und Peripherie unterschiedlich gesteuert werden.

Periphere Nikotinrezeptoren dienen ausschließlich der synaptischen Signalübermittlung, wohingegen Nikotinrezeptoren im Zentralen Nervensystem eine Modulator-Funktion auf andere Nervenzellen ausüben. Sie regen zum Beispiel striatale Neuronen zur Freisetzung von Dopamin an und stimulieren im Hippocampus eine Vielfalt von Neuronen zur Abgabe von exzitatorischen oder inhibitorischen Neurotransmittern, wie Noradrenalin, L-Glutamat, Acetylcholin, und GABA. Diese modulierende Eigenschaft macht sie für die Wissenschaft so interessant.

Ein weiterer Unterschied zwischen der Peripherie und dem Gehirn besteht darin, dass Nikotinrezeptoren in autonomen Ganglien und motorischen Endplatten postsynaptisch vorliegen, wohingegen sie im Gehirn prä- und postsynaptisch vorkommen. Je nach Subtyp-Kombinationen von a2 bis a9 ergeben sich für zentralnervöse Nikotinrezeptoren verschiedene Isoformen, die sich sowohl funktionell als auch pharmakologisch voneinander unterscheiden.

Das Wissen über nikotinische Acetylcholinrezeptoren basiert auf früheren Erkenntnissen über nikotinische Rezeptoren in Ganglien- und Muskelgewebe. Inwieweit dies auch für die Rezeptoren im Gehirn gilt, ist noch nicht eindeutig geklärt. Geringe Nikotinkonzentrationen führen zur Erregung postsynaptischer Nikotinrezeptoren. Dadurch wird kein Aktionspotential ausgelöst, es kommt lediglich zu einer Teildepolarisation. Diese Änderung des Membranpotentials hat zur Folge, dass bei einem anschließenden Reiz nur noch geringe Mengen Acetylcholin nötig sind, um ein fortlaufendes Aktionspotential auszulösen.

Bei längerer Anwendung und höherer Konzentration verhält sich Nikotin als Antagonist am Nikotinrezeptor. Gleichzeitig nimmt die Rezeptordichte zu. Das Gleichgewicht dieser Nikotin-induzierten Effekte, ob Aktivierung, Inhibition oder Hochregulation von Nikotinrezeptoren, bestimmt in Abhängigkeit vom vorliegenden Zell- und Rezeptorsubtyp, die Antwort auf Nikotin. Eine weitere Besonderheit Acetylcholin-gesteuerter Ionenkanäle ist ihre Fähigkeit, in drei verschiedenen Konformationen vorzuliegen: geschlossen und aktivierbar, offen, geschlossen und nicht aktivierbar (desensitisiert).

Nikotinrezeptoren als gefragtes Zielobjekt

Neben der Bindungsstelle für Agonisten, Partialagonisten und kompetitive Agonisten gibt es auf dem Kanalprotein auch eine spezielle Bindungsstelle für allosterisch wirkende Modulatoren. Dazu gehören zum Beispiel der Cholinesterasehemmer Physostigmin, das Opioid Codein und Serotonin, berichtete Susan Wonnacott, Pharmakologin an der Universität in Bath in Großbritannien. Darüber hinaus ist das Kanalprotein offensichtlich noch über weitere Bindungsstellen modulierbar. Es binden sowohl körpereigene Substanzen, wie Steroide und Calciumionen, als auch Arzneimittel, wie das neue Alzheimer-Therapeutikum Gallanthamin. Den therapeutischen Effekt von Nikotin-Agonisten einzuschätzen, gestaltet sich wegen der Komplexität verschiedener Subtypen, Konformationen, Bindungsstellen, sowie unterschiedlicher Dosis-, Zell- und Subtyp-abhängiger Antworten schwierig.

Viele Untersuchungen weisen den Nikotinrezeptoren im Gehirn eine bedeutende Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen zu, wie der Alzheimer Demenz, Morbus Parkinson, Schizophrenie und Epilepsie. So scheinen Störungen des Lernvermögens und des Gedächtnisses, zwei Schlüsselsymptome des Morbus Alzheimer, auf eine unzureichende cholinerge und glutaminerge Neurotransmission zurückzuführen sein. Einen neuen Zugang zur Wiederherstellung gestörter Transmittersysteme versprechen sich die Wissenschaftler daher durch präsynaptische Nikotinrezeptoren im Gehirn. Diese können andere Nervenendigungen modulieren und damit Demenzerkrankungen beeinflussen. So forsche man weiterhin an Rezeptorsubtyp-spezifischen Agonisten und Cholinesterasehemmstoffen.

Hannsjörg Schneider von der medizinischen Fakultät der Universität Köln beleuchtete den Zusammenhang zwischen neuronalen Nikotinrezeptoren und neurodegenerativen Erkrankungen aus experimenteller Sicht. Schneider und seine Kollegen waren von der Hypothese ausgegangen, dass kognitive Störungen bei Alzheimer-Patienten auf Änderungen der Expression neuronaler Nikotinrezeptoren beruhen. Sie verglichen daher Autopsiegewebe von Alzheimer-Patienten mit Gewebeproben von gesunden Gleichaltrigen auf histo-topographische Auffälligkeiten. Bei Alzheimer- und Parkinsonpatienten fanden sie in den pyramidalen Neuronen kognitiver Rindenabschnitte weniger nikotinische Acetylcholinrezeptoren vom a4- und a7-Typ.

Ein Ergebnis, das auch Professor Dr. Agneta Nordberg, vom Karolinska Institut in Huddinge/Schweden, aus klinischer Sicht bestätigte. Die Wissenschaftlerin wies darauf hin, dass bei Alzheimer-Patienten bereits in frühen Phasen der Erkrankung die Zahl zentralnervöser Nikotinrezeptoren verringert sei. Dieses Defizit korreliere mit kognitiven Störungen, wie sie typisch für diese Krankheit sind.

Nordberg beschäftigte sich besonders mit der Frage, ob die Expression neuronaler Nikotinrezeptoren und die Akkumulation von Amyloid in Plaques und neurofibrillären Bündeln zusammenhängt. Unabhängig von seiner Neurotoxizität scheint das Amyloid-Protein Einfluss auf die Aktivität bestimmter Neurotransmittersysteme zu nehmen, so die Klinikerin Nordberg. Das b-Amyloid könnte bei Alzheimer-Patienten dazu beitragen, dass cholingerge Neurone anfälliger werden.

Schneider und seine Mitarbeiter beobachteten, dass Neuronen mit Nikotinrezeptoren oft in enger Nachbarschaft, zum Teil sogar innerhalb von Amyloid-Plaques liegen. Interessant waren die Ergebnisse eines In-vitro-Versuchs, bei dem die Wissenschaftler zu einer Primärkultur von Neuronen aus dem Hippocampus verschiedene Mengen an Amyloid-Protein gaben. Abhängig vom Subtyp hatte das Amyloid unterschiedliche Effekte auf neuronale Nikotinrezeptoren. Die Zahl der a4-Subtyp-exprimierenden Neurone war reduziert, die vom a7-Subtyp gestiegen.

Wiederherstellung cholinerger Neurotransmission

Seit Jahren werden Alzheimer-Patienten mit Hemmstoffen der Cholinesterase, wie Tacrin, Donepezil und Rivastigmin behandelt. Die Wirkstoffe hätten über die Enzymhemmung hinaus noch zwei weitere positive Effekte auf die Gehirnleistung, erklärte Nordberg. Einerseits erhöhen sie die Anzahl nikotinischer Acetylcholinrezeptoren und ermöglichen dadurch wieder die cholinerge Neurotransmission. Andererseits verbessern sie den Glucosestoffwechsel. Über den direkten Einsatz von Nikotinagonisten in der Therapie der Alzheimer-Demenz lägen bisher nur wenige Daten aus Einzelfallstudien vor. Aber auch hier führe Nikotin zu einer Steigerung der Aufmerksamkeit.

Ein anderer Ansatz zur Therapie des Morbus Alzheimer ist die intraventrikuläre Infusion von Nerve Growth Factor (NGF). Die Ärzte erhoffen sich davon eine Zunahme der Dichte neuronaler Nikotinrezeptoren, einen verbesserten zerebralen Blutfluss und einen ökonomischeren Glucosemetabolismus. Die Therapie wird jedoch wegen ihrer Nebenwirkungen (Schmerzgefühl und Gewichtsverlust) und der hohen Kosten von NGF nicht bei allen Alzheimer-Patienten eingesetzt werden können.

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