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Geniales Netzwerk hält Erreger in Schach

22.10.2001  00:00 Uhr
IMMUNSYSTEM

Geniales Netzwerk hält Erreger in Schach

von Ulrike Wagner, Geisenheim

Jeden Tag gelangen bis zu 10 Millionen Fremdstoffe in den menschlichen Körper. Um sich vor Schäden zu schützen, hat der Mensch ein ausgeklügeltes Abwehrsystem entwickelt. Die Immunantwort kombiniert archaische Verteidigungsstrategien mit hoch spezifischen Methoden zur Unterscheidung zwischen Freund und Feind. Die Erforschung des Netzwerkes aus Zellen, Immunglobulinen und Botenstoffen ermöglicht zum Beispiel die Entwicklung spezifischer Impfstoffe. Einen Überblick über die Grundlagen der Immunologie gab Professor Dr. Fred Zepp, Direktor der Universitäts-Kinderklinik der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz.

Der Mensch verfügt über zwei unterschiedliche Arten der Immunreaktion: die natürliche unspezifische und die erworbene spezifische Abwehr. Während ausschließlich die höher entwickelten Wirbeltiere über ein ausgefeiltes spezifisches Abwehrsystem verfügen, handelt es sich bei der unspezifischen Abwehr um ein evolutionsgeschichtlich uraltes Prinzip. Selbst wirbellose Tiere verfügen über ähnliche Mechanismen, um sich vor dem Eindringen fremder Zellen und Substanzen zu schützen. Trotzdem spielt die unspezifische Abwehr eine wichtige Rolle. Denn sie ist wesentlich schneller als die spezifischen Mechanismen und bildet neben physikochemischen Barrieren wie Haut und Schleimhäuten die erste Abwehrfront gegenüber Krankheitserregern.

Komplement durchlöchert Keime

Die wichtigsten Bestandteile der unspezifischen Abwehr sind das Komplementsystem und Fresszellen (Phagozyten). Das Komplementsystem besteht aus etwa 20 verschiedenen Proteinen, die in Form einer Kaskade aktiviert werden. Mehrere Proteine bilden schließlich eine Art Zylinder mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Ende. Diese Zylinder bohren sich zum Beispiel in Bakterienmembranen. Es entstehen Poren, die Bakterien können ihr inneres Milieu nicht mehr aufrechterhalten und sterben.

Die Fresszellen (Makrophagen und neutrophile Granulozyten) der unspezifischen Abwehr vernichten vor allem Bakterien und Pilze. Sie phagozytieren die Erreger und töten sie mit Hilfe von Sauerstoffradikalen ab. Bei der Entzündungsreaktion spielen sie eine entscheidende Rolle. Haben Bakterien Gewebe infiziert, so müssen zum Beispiel Granulozyten aus dem Blutstrom ins Gewebe wandern. Dabei spielen so genannte interzelluläre Adhäsionsmoleküle (ICAM) auf den Endothelzellen eine Rolle. Diese werden durch eine Infektion im darunter liegenden Gewebe aktiviert. Die Granulozyten bleiben an diesen Molekülen hängen und schlüpfen daraufhin durchs Endothel in das betroffene Gewebe. Dort beginnen sie mit der Phagozytose und senden Signale aus, die die spezifische Abwehr aktivieren.

Den Fresszellen ist nur ein kurzes Leben beschert. So bleiben Granulozyten zum Beispiel etwa zwei Tage im Knochenmark, wo sie entstehen, und zirkulieren anschließend nur sechs Stunden im Blut. Werden sie bis dahin nicht gebraucht, erfolgt ihr Abbau. Als Teil einer Abwehrreaktion überleben sie im Gewebe zwei Tage länger. Gedächtniszellen, die sich an einen Erreger erinnern und ihn schneller erkennen und effektiver vernichten, sind der unspezifischen Abwehr unbekannt. Der Körper muss sich immer wieder aufs Neue zum Beispiel mit demselben Krankheitserreger auseinandersetzen. Daher kann man die unspezifische Abwehr auch nicht durch Impfungen trainieren. Ob man sie durch Immunstimulantien anregen kann, ist derzeit noch umstritten.

Zu Bakterienlysaten, die die unspezifische Immunabwehr anregen sollen, sagte Zepp: "Warum wollen Sie dafür etwas bezahlen, sie haben doch heute sicherlich gefrühstückt und dabei mehr Bakterien aufgenommen als mit einem solchen Lysat." Für empfehlenswert hält er Vitamin C, um überschießende Immunreaktionen zu modulieren.

Wenn Kinder häufig krank sind, heiße das nicht, dass ihr Immunsystem geschwächt ist. Ganz im Gegenteil: "Wahrscheinlich ist es einfach aktiver, und so lange ein solches Kind keine schwere Erkrankung entwickelt, ist dies ein normaler Prozess. Das Immunsystem muss nach der Geburt erst lernen, mit der Vielzahl von Fremdstoffen umzugehen", so Zepp

Das Gedächtnis ist entscheidend

Im Gegensatz zur unspezifischen Abwehr kann sich die entwicklungsgeschichtlich viel jüngere spezifische Immunantwort an Erreger erinnern. Spezifische Abwehrmechanismen werden von Lymphozyten vermittelt, bestimmten weißen Blutzellen. Man findet sie in großer Zahl in Blut, Lymphe und den lymphoiden Organen wie Thymus, Lymphknoten, Milz und dem Wurmfortsatz des Blinddarms. Zu ihnen zählen Antigen-präsentierende Zellen sowie T- und B-Lymphozyten. Die beiden letzteren Zelltypen sind in der Lage, nach dem Erstkontakt mit einem Erreger Gedächtniszellen zu bilden. Diese bleiben dann im Lymphknoten und können nach einer erneuten Infektion die Immunabwehr wesentlich schneller und effektiver aktivieren als dies beim Erstkontakt geschieht. Impfstoffe nutzen dies aus, indem sie den Erstkontakt mit einem Erreger simulieren. Bei einer tatsächlichen Infektion kommen dann die effizienteren Gedächtniszellen zum Einsatz.

Einzigartige Ausstattung

Voraussetzung für eine auf den Erreger zugeschnittene Abwehr sind spezifische Erkennungsmechanismen. Dazu arbeitet die humorale Immunantwort mit Antikörpern , die von B-Lymphozyten produziert werden. Jeder Mensch verfügt über ein einzigartiges Repertoire von 1011 bis 1012 verschiedenen B-Zellen. Möglich ist dies durch ein wildes Durcheinanderwürfeln von Gensequenzen bei der Entstehung der B-Lymphozyten. Per Zufall werden die Gene für Antikörper zusammengesetzt. Kein Wunder, dass in 98 Prozent Moleküle entstehen, die ihre Funktion nicht erfüllen können. Diese B-Zellen werden unschädlich gemacht, genauso wie diejenigen, die Antikörper gegen eigene Strukturen produzieren. Die restlichen 2 Prozent bilden die humorale Abwehr.

Die Lymphozyten wandern aus dem Knochenmark und besiedeln die lymphatischen Organe. An ihrer Oberfläche tragen sie ihren spezifischen Antikörper. Sobald an diesen eine Struktur, ein so genanntes Antigen, bindet, beginnt die Zelle, sich zu teilen und Antikörper zu produzieren.

Antikörper erkennen im Gegensatz zur zellulären Abwehr komplexe Antigene: Bakterien, Bruchteile von Erregern, Parasiten und seltener Viren. Für die Impfstoffentwicklung hat dies eine wichtige Bedeutung: Wenn man zum Beispiel einen Erreger oder ein Toxin zu stark denaturiert, erkennen die dagegen gerichteten Antikörper das native Protein nicht, erklärte Zepp.

Eine B-Zelle, die zum ersten Mal mit ihrem Antigen in Kontakt kommt, produziert zunächst IgM-Antikörper. Diese sind aus fünf der typischen Y-förmigen Moleküle zusammengesetzt. Vorteil: Sie haben viele Bindungsstellen und können dadurch viele Erreger einfangen. Die Bindung von Antigen aktiviert das Komplementsystem. Nachteil: Sie sind so groß, dass sie nicht ins Gewebe gelangen können. Erst nach fünf bis zehn Tagen differenziert sich die aktivierte Zelle zur Plasmazelle und produziert IgG-Moleküle, die auch in Gewebe eindringen können. Gleichzeitig entstehen Gedächtniszellen, die beim nächsten Kontakt mit demselben Erreger nur zwei bis vier Tage benötigen, um zu Plasmazellen zu differenzieren.

Plasmazellen sind Antikörperfabriken. Ihre einzige Aufgabe besteht in der Synthese der Immunglobuline. Eine einzige Plasmazelle gibt pro Sekunde 1000 bis 2000 Antikörper-Moleküle in die Umgebung ab. Die Zellen überleben diesen Kraftakt nur wenige Tage.

Interaktionen

Wie sorgen Antikörper für die Zerstörung von Erregern? Binden sie zum Beispiel an ein Bakterium, so aktivieren sie damit das Komplementsystem - der Erreger wird zerstört. Durch Quervernetzung mit mehreren Antikörpern sorgen sie für die Agglutination von Erregern. Die Keime klumpen dabei im Blut zusammen und können anschließend abgebaut werden. Außerdem aktivieren Antikörper Fress- und Killerzellen.

Der Kontakt mit dem spezifischen Antigen allein reicht für die Aktivierung der B-Zellen allerdings nicht aus. Um schließlich als Plasmazelle Antikörper zu produzieren, braucht die B-Zelle zusätzlich die Stimulation durch den anderen Arm der Immunabwehr, durch T-Zellen. Für die Produktion von Antikörpern sind T-Helferzellen wichtig. Ein guter Impfstoff muss daher beides aktivieren, erklärte Zepp.

T-Zellen erkennen nur Bruchstücke

Das Erkennungsprinzip, mit dem die T-Helfer-Zellen arbeiten, unterscheidet sich grundsätzlich von dem der B-Zellen. Im Gegensatz zu komplexen Antigenen wie ganzen Bakterienzellen, erkennen T-Helfer-Zellen Antigene nur, wenn sie ihnen denaturiert und in Bruchstücken aus acht bis zwölf Aminosäuren von anderen Zellen präsentiert werden. Dabei müssen die Antigene von bestimmten körpereigenen Molekülen umgeben sein, den MHC-Molekülen - Oberflächenantigene unserer Zellen.

Die Präsentation der Antigen-Stücke wird von speziellen Zellen übernommen. Diese Antigen-präsentierenden Zellen stammen ebenfalls aus dem Knochenmark. Zu ihnen gehören zum Beispiel die dendritischen Zellen der lymphoiden Organe, die Langerhans-Zellen der Haut sowie Makrophagen. Diese Zellen nehmen Fremdstoffe auf, zerkleinern sie (prozessieren) und präsentieren die so entstandenen Antigene in Kombination mit ihren eigenen Oberflächenmolekülen an ihrer Oberfläche.

Die T-Zell-Rezeptoren, die diese Strukturen erkennen, entstehen auf ähnliche Weise wie die Antikörper. Dies geschieht während der Reifung der T-Zellen im Thymus. Zwischen 8. und 12. Woche der Embryonalentwicklung kommt es auch hier zum Umorganisieren von Gensequenzen. Dadurch kann der menschliche Körper 100 Millionen verschiedene T-Zell-Rezeptoren bilden. Jede T-Zelle hat somit ihren individuellen Antigen-Erkennungsrezeptor.

Helfer und Killer

Zwei Zelltypen gehen aus den T-Zellen hervor: die T-Helfer-Zellen, die immunregulatorische Aufgaben übernehmen und die T-Effektor-Zellen. Letztere eliminieren als zytotoxische Killerzellen Fremdantigen präsentierende Zellen, zum Beispiel virusinfizierte Körperzellen. Abhängig vom Antigen, der Prozessierung, der Präsentation und des umgebenden Milieus werden entweder die zytotoxischen T-Zellen oder T-Helfer-Zellen aktiviert. Letztere können sich grob eingeteilt zu T-Helfer-1-(TH1) oder T-Helfer-2-Zellen (TH2) weiterentwickeln, die sich in ihren Aufgaben und im Repertoire der Botenstoffe unterscheiden, die sie abgeben.

TH1-Zellen unterstützen vor allem die zytotoxischen T-Zellen zum Beispiel bei Virusinfektionen. Als Botenstoffe bilden sie vorwiegend Interferon-g und Interleukin-2. TH2-Zellen kontrollieren die Antikörper-Antwort und die Produktion von Gedächtniszellen. Sie produzieren vor allem Interleukin-4, -5 und -10.

Um Impfstoffe zu entwickeln, die den Geimpften möglichst lange vor einer Infektion schützen, muss man die verschiedenen Komponenten des Immunsystems einbeziehen. So benötigt ein Impfstoff neben den komplexen Antigenen, die B-Zellen stimulieren, auch T-Zell-Antigene, um T-Helfer-Zellen zu stimulieren, die wiederum die Entwicklung des B-Zell-Gedächtnisses steuern. Antikörper reichen zudem nicht aus, um vor Virusinfektionen zu schützen. Dafür müssen virusspezifische zytotoxische T-Zellen aktiviert werden.

 

Tabelle: Natürliche und erworbene Immunität

 

unspezifisch 

spezifisch

physikochemisch 

Haut und Schleimhäute 

Schleimhaut sezerniert Antikörper

humoral 

Komplement und andere Proteine 

Antikörper, 
Botenstoffe

zellulär 

Phagozyten 

T-Zellen

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