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Malariaforscher knacken den Plasmodienpanzer

16.12.1996  00:00 Uhr

-Medizin

  Govi-Verlag

Malariaforscher knacken den Plasmodienpanzer

  Der Malariaerreger läßt sich möglicherweise mit einem molekularen Trick aushungern. Im Mittelpunkt der Forschung steht dabei die Lactatdehydrogenase (LDH), ein für die zelluläre Energiegewinnung aus Glucose essentielles Enzym. Britische Biochemiker haben in der Molekularstruktur der LDH des Malariaerregers Plasmodium falciparum eine charakteristische „Mulde" identifiziert. Diese Aushöhlung könnte Anlaufstelle für maßgeschneiderte Arzneistoffe sein, zitiert das Wissenschaftsmagazin „New Scientist" in seiner Ausgabe vom 16. November 1996 den Forschungsleiter Leo Brady. Das Enzym würde damit gezielt lahm gelegt, der Parasit könnte keine Energie mehr gewinnen und würde verhungern.

Malaria ist die am weitesten verbreitete Protozoenerkrankung und außerdem eine der bedeutsamsten Infektionskrankheiten überhaupt. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erkranken jährlich 300 bis 500 Millionen Menschen an Malaria. Zwei bis drei Millionen sterben pro Jahr an der schwersten Form, der Malaria tropica mit dem Auslöser Plasmodium falciparum. Die Zahlen werden steigen. Auf dem diesjährigen UN-Klimagipfel in Genf hat die WHO prognostiziert, daß sich die Krankheit aufgrund der Klimaerwärmung auch in Europa ausbreiten wird. So wird es beispielsweise in Italien, Spanien und Griechenland zu Plasmodien-Infektionen kommen. Die WHO rechnet mit 60 bis 80 Millionen zusätzlichen Maleriafällen pro Jahr.

Für die Ausbreitung der Malaria wird aber nicht nur das Klima verantwortlich gemacht: Fernreisen werden immer beliebter, die Sonne über dem Amazonas oder Bali wird immer billiger. Nicht selten bringen zurückkehrende Touristen neben Souvenirs und einem ausgiebigen Sonnenbrand auch eine Plasmodieninfektion nach Europa mit. Erschwert wird die Situation noch durch die zunehmende Resistenz des Erregers gegen viele prophylaktisch einzusetzende Arzneistoffe. Besonders die Zahl der Malaria-tropica-Fälle hat deshalb in den vergangenen Jahren überproportional zugenommen.

Die Malariaforschung hängt am Tropf. Immer mehr internationale Pharmafirmen ziehen sich aus ihr zurück, wie der Infodienst „Reisemedizin aktuell des Centrums für Reisemedizin meldete. Die Länder, die einen wirksamen Schutz am nötigsten hätten, können die hohen Entwicklungskosten nicht bezahlen. Auch die Impfstoffhoffnung SPf 66, vor zwei Jahren noch mit dem Robert-Koch-Preis ausgezeichnet, ist im Flaschenhals der Forschung steckengeblieben. Die Vakzine hat ihre jüngste Bewährungsprobe, eine placebokontrollierte Doppelblindstudie in Thailand, nicht bestanden. Die Ergebnisse wurden im September im Lancet publiziert. Die mittlere protektive Wirksamkeit der Vakzine war bei den Geimpften 9 Prozent schlechter als bei der Placebogruppe.

LDH mit Leck

Die Entdeckung der britischen Forschergruppe von der Universität in Bristol verleiht der Malariaforschung frischen Wind. Das wurde höchste Zeit, denn auch bei der chemotherapeutischen Behandlung der Infektion treten die malariatreuen Wissenschaftler seit einiger Zeit auf der Stelle. Die Medikamente greifen in die verschiedenen Entwicklungsstadien des Malariaparasits ein; der Erreger selbst und sein Infektionsmodus sind bisher jedoch unzugänglich wie ein Panzer. Die Aushöhlung in der Parasiten-LDH könnte ein Ansatzpunkt sein, den Panzer zu knacken.

Zugegeben: Auf den ersten Blick erscheint die Lactatdehydrogenase nicht gerade als das geeignete Zielmolekül, um mit Arzneistoffen die Plasmodien attackieren zu können. Auch der menschliche Organismus ist nämlich auf die LDH angewiesen, um Energie zu gewinnen. Dort existiert sie in fünf Isoformen, deren Verteilung organspezifisch ist. Die LDH-Ausführungen im menschlichen Organismus unterscheiden sich alle von der Plasmodium-LDH.

Schlüssel-Schloß-Prinzip ausnutzen

Genau diesen Unterschied wollen sich die britischen Forscher jetzt zunutze machen. Mit der Röntgenstrahl-Strukturanalyse haben sie den dreidimensionalen Aufbau der Parasiten-LDH bestimmt. Dabei sind sie auf eine Furche gestoßen, die nur beim Protozoon vorkommt. Sie ist zehn Atome lang, fünf Atome breit und acht Atome tief und sitzt in unmittelbarer Nähe des katalytischen Zentrums. Ein Arzneistoff, der in diese Mulde wie der Schlüssel ins Schloß paßt, könnte die Reaktivität des Enzyms ausbremsen. Eine Substanz ist bereits gefunden: Gossypol aus Baumwollsamenöl.

Gossypol inhibiert die Protozoen-LDH vierzigmal stärker als die menschliche LDH. Ob der LDH-Inhibitor auch in vivo Aktivität zeigt, wurde noch nicht getestet. Computermodelle haben gezeigt, daß der Wirkstoff die Grube neben dem katalytischen Zentrum als Andock-Stelle nutzt, um sich an das Enzym anzuheften. Die Mulde muß also eine Struktur haben, die der des Gossypols genau komplementär ist. Die Wissenschaftler versuchen nun, die Struktur der Substanz mit Molecular Modelling so abzuwandeln, daß die Affinität zur Plasmodien-LDH erhöht wird und das menschliche Enzym weitgehend unberührt bleibt. Der Pferdefuß von Gossypol: Es beeinträchtigt den Stoffwechsel menschlicher Spermien und wird deshalb als Ausgangssubstanz für eine „Pille für den Mann" gehandelt.

Der Überlebenstaktik der Parasiten auf die Schliche gekommen

Wer forscht, darf nicht in Einbahnstraßen denken. Ideenreichtum ist gefragt. Wie unterschiedlich Forschungsansätze sein können, zeigt der Vergleich mit einem Bericht in Science vom Januar dieses Jahres. Während die britische Arbeitsgruppe die Mücke selbst unter die Lupe nahm, verfolgten amerikanische Wissenschaftler einzelne Stationen von Plasmodium falciparum im menschlichen Blutkreislauf und kamen der Überlebensstrategie der Parasiten ein Stück näher. Die Plasmodien besetzen die Erythrozyten, indem sie das Häm des Hämoglobins zerstören. Häm ist für den Sauerstofftransport verantwortlich. Die Zerstörung wird eingeleitet, indem die Plasmodien Häm zu Hämozoin polymerisieren. Hämozoin ist eine unlösliche kristalline Verbindung. Einmal begonnen, katalysiert sich der Prozeß selbst. Den Auslöser dieser Kettenreaktion kannte man bisher nicht.

Die Forschergruppe konnte den Initiator nachweisen: histidinreiche Proteine (HRPs). Sie haben Hämopolymeraseaktivität. Die HRPs sitzen in den Vakuolen der Plasmodien, werden von diesen in das Erythrozytencytosol des Menschen sezerniert und dann gemeinsam mit Hämoglobin in die Vakuolen der Erythrozyten gespült. Hämoglobin wird nun proteolytisch gespalten. die HRPs docken an das freie Häm an und Hämozoin fällt aus.

PZ-Artikel von Elke Wolf, Oberursel
       

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