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Alzheimer: Kausaltherapie steht noch aus

04.11.1996  00:00 Uhr

-Medizin

  Govi-Verlag

Alzheimer: Kausaltherapie steht noch aus

  Hauptrisikofaktor für die Alzheimer-Demenz ist das Alter. Außerdem erhöhen bestimmte genetische Faktoren das Erkrankungsrisiko. Ist also die beste Möglichkeit, diesem Leiden zu entgehen, »die Eltern sorgsam auswählen und möglichst früh sterben«, wie Professor Dr. Christian Haaß, Mannheim, riet? Das 4. Mainzer Forum Medizinische Chemie vermittelte pathophysiologische Aspekte der Erkrankung und stellte neue Therapieansätze vor.

Im Gehirn verstorbener Alzheimer-Patienten finden sich intrazelluläre Neurofibrillenbündel und Plaques, die aus einem speziellen Amyloid mit einer Molmasse von etwa 4000 bestehen. Hauptbestandteil der Amyloid-Plaques ist das Amyloid-ß-Protein (ß-A4-Protein). Es könne spontan unlösliche Aggregate bilden. Die Fibrillen wirkten neurotoxisch durch Überladung der Neuronen mit Calciumionen. Die Folge ist ein Untergang cholinerger Neurone, den Patienten behindern Lern- und Gedächtnisstörungen.

Das Amyloid-ß-Protein ist ein Fragment eines höhermolekularen Vorläuferproteins, dem Amyloid-Precursor-Protein (APP). APP unterliegt mehreren Stoffwechselwegen, nur im Krankheitsfall wird der Weg zum ß-A4-Protein eingeschlagen. Physiologisch ist der alpha-Sekretase-Weg: Die alpha-Sekretase zerschneidet APP genau im ß-A4-Protein-Abschnitt, so daß dieses keine Aggregate mehr bilden kann. Der sekretierte APP-Rest (APPs) besitzt neurotrophe und neuroprotektive Eigenschaften. So stabilisiert es die Calciumionen-Homöostase in Neuronen. Wird dagegen APP im ß-Sekretase-Weg umgesetzt, so entsteht ß-A4-Protein durch die Enzyme ß- und y-Sekretase.

Gendefekte verantwortlich

Je älter, desto wahrscheinlicher Alzheimer? Ab 65 Jahre steigt die Prävalenzrate für die Alzheimer-Krankheit exponentiell und verdoppelt sich etwa alle fünf Jahre: Etwa 3 Prozent der über 65jährigen leiden unter der Krankheit, bei den über 85jährigen hat sie bereits jeder Zweite. Ausbruch und Progression der Neurodegeneration werden durch genetische Faktoren bestimmt, faßte Haaß zusammen. Dazu gehörten vor allem die Allel-Varianten des Apolipoproteins E (ApoE), verschiedene Mutationen im APP-Gen und in Presenilin-Genen sowie eine Mutation auf dem Chromosom 21. Es trägt die Erbinformation für APP. Das Alter, in dem die Krankheit einsetzt, ist wahrscheinlich abhängig davon, welche Mutation vorliegt. Mutationen im Presenilin-Gen assoziiere man mit einem relativ frühen Ausbruch.

Von den drei möglichen Allelen des ApoE-Gens komme das ApoE E4-Allel bei Alzheimer-Kranken vier- bis sechsmal häufiger vor als bei Gesunden. Punktmutationen im APP-Gen seien für die erbliche Form der Alzheimer-Demenz verantwortlich. Dadurch würden innerhalb oder in der Umgebung des Amyloid-ß-Protein-Abschnitts im APP Aminosäuren ausgetauscht mit der Konsequenz, daß mehr ß-A4-Protein gebildet wird. Weitere Erbfaktoren, die Morbus Alzheimer prädisponieren, sind nach Worten Haaß' in der Presenilin-Genfamilie zu suchen.

Eine kausale Therapie fehlt bisher, ansatzweise haben sich folgende Möglichkeiten herauskristallisiert: Verschiebung des APP-Stoffwechsels zugunsten neuroprotektiven APPs und Wiederherstellung der cholinergen Impulsübertragung. Zu Punkt eins vermerkte Haaß: "Es wäre ideal, die ß- und y-Sekretase direkt zu hemmen, denn dann könnte sich kein ß-A4-Protein mehr bilden." Die spezifische Inhibition sei jedoch bisher nur in vitro möglich, weil die beiden Enzyme als Proteasen vielfältige physiologische Aufgaben erfüllten.

"Zwei Fliegen mit einer Klappe schlägt man mit Muscarin-Agonisten. Sie greifen einerseits in den APP-Stoffwechsel ein und beeinflussen zudem die cholinerge Neurotransmission", so jedenfalls Dr. Werner Stransky von Boehringer Ingelheim. Das Pharmaunternehmen hat Talsaclidin in der klinischen Phase II, einen selektiven M1-Vollagonisten mit partiellagonistischen Eigenschaften an M2- und M3-Rezeptoren. Talsaclidin ist ein Bioisoster von Acetylcholin, in dem die in vivo instabile Estergruppe durch eine Seitenkette mit Dreifachbindung ersetzt ist.

M1-Rezeptoren kommen ausschließlich in neuronalen Strukturen vor, sie sind in postsynaptischen Nervenzellmembranen lokalisiert. Um die Acetylcholinfreisetzung im Gleichgewicht zu halten, existieren zusätzlich M2-Rezeptoren als präsynaptische m-Cholinozeptoren. "Stimulieren M1-Agonisten ihren Rezeptor, wird verstärkt APPs sekretiert und die APP-Spaltung mittels der ß-Sekretase wird zurückgedrängt", erklärte Stransky. Im Falle des Talsaclidins werde die APPs-Sekretionsrate immerhin um das 25fache gesteigert. Vorteile von M1-Agonisten gegenüber Acetylcholinesterase-Hemmern wie Tacrin seien darin begründet, daß sie auch bei fortgeschrittener Degeneration der Neuronen noch wirken. Weitere M1-Agonisten befänden sich in der Pipeline von Eli Lilly (Xanomelin) und Hoechst (Miramelin).

Dr. Ulrike Küfner-Mühl, Boehringer Ingelheim, sieht in Adenosinrezeptoren (gleich Purinorezeptoren) eine neue Anlaufstelle, die cholinerge Signalübertragung zu beeinflussen. Adenosin greift auch in andere Neurotransmittersysteme wie in das serotoninerge, noradrenerge oder dopaminerge ein. Da Alzheimer-Patienten nicht nur in der cholinergen Erregungsübertragung Defizite haben, sondern auch andere Neurotransmitter zu wenig bilden, scheinen Adenosinrezeptoren für die Therapie der Krankheit eine sinnvolle Angriffsstelle zu sein.

PZ-Artikel von Elke Wolf, Mainz
   

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