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Entstellende Stiche

15.04.2002
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Leishmaniose

Entstellende Stiche

von Ulrike Wagner, Eschborn

Orientbeule, Aleppobeule, Kala-Azar, Dum-Dum-Fieber, Espunia: Die Leishmaniose ist eine uralte Infektionskrankheit mit vielen Namen. Oft befallen die Parasiten die Haut und hinterlassen entstellende Narben. Sind innere Organe betroffen, kann die Infektion tödlich enden.

Bereits auf Keramiken aus dem ersten Jahrhundert nach Christus, hergestellt von Künstlern der Prä-Inka-Kultur in Peru und Ecuador, sind die typischen Läsionen und Deformationen der Leishmaniose dargestellt. Trotzdem geriet die Krankheit lange in Vergessenheit, zumal vor allem abgelegene, von Kriegen zerrüttete Regionen betroffen waren. Von der Weltöffentlichkeit fast unbemerkt haben sich die Endemiegebiete innerhalb der vergangenen zehn Jahre ausgebreitet. Die Zahl der gemeldeten Erkrankungen stieg drastisch an.

Erst Touristen, die in Endemiegebiete reisten, amerikanische Golfkriegsveteranen, die an Leishmaniose erkrankten, und nicht zuletzt die Co-Infektionen von HIV-Infizierten (siehe Kasten) haben das Interesse an der Erkrankung neu geweckt.

Die Erreger der Leishmaniose sind einzellige Parasiten, die mit den Trypanosomen (Erreger der Schlafkrankheit) verwandt sind. 21 Leishmania-Arten können für den Menschen gefährlich werden. Die winzigen Schmarotzer haben eine Vorliebe für Immunzellen und infizieren Makrophagen, Monozyten und Langerhans-Zellen. Überträger sind Sandmücken, auch Schmetterlingsmücken genannt, der Arten Lutzomya (auf dem amerikanischen Kontinent) und Phlebotomus (restliche Gebiete).

Verschiedene Manifestationen

Abhängig vom Erregertyp und der Immunantwort des Menschen äußert sich die Infektion unterschiedlich schwer und in verschiedenen Krankheitsbildern. Historisch wird die Erkrankung in kutane, mukokutane und viszerale Leishmaniose eingeteilt. Die kutane Leishmaniose ist auch unter den Namen Orient- oder Aleppobeule bekannt; die extrem entstellende mukokutane Form, die ausschließlich in Süd- und Mittelamerika auftritt, trägt dort den Namen Espundia. Die viszerale Leishmaniose ist auf Grund von Pigmentveränderungen, die vor allem in Indien auftreten, als Kala-Azar (Hindi: schwarzes Fieber) bekannt.

Der Mensch ist oft nur zufällig das Opfer der Leishmanien. Die meisten Arten infizieren vorwiegend andere Säugetiere wie wildlebende Nager, aber auch Hunde und andere Fleischfresser. Ausnahmen bilden Leishmania donovani, der Erreger der viszeralen Leishmaniose in Indien, und die kutane Leishmaniose, sofern sie von Leishmania tropica hervorgerufen wird. Beide Arten werden von Mensch zu Mensch übertragen und haben kein tierisches Reservoir.

Der Lebenszyklus der Parasiten ist einfach. Die Sandmücken nehmen die Einzeller beim Stich auf. Die Leishmanien entwickeln und vermehren sich dann im Darm des Insekts. Nach fünf bis acht Tagen sind sie infektiös und wandern in den Stechrüssel der Mücke. Bei der nächsten Blutmahlzeit werden sie hervorgewürgt und gelangen dadurch in die Wunde. Dort nehmen Makrophagen die Parasiten auf. Bei einigen Menschen sind die Immunzellen offensichtlich nicht in der Lage, die Schmarotzer abzutöten. Statt dessen vermehren sich die Leishmanien darin, bis die Zelle platzt und sie weitere Zellen befallen können. Für eine Infektion reicht im Gegensatz zu vielen anderen parasitären Erkrankungen ein einziger Stich aus. Daher genügt auch ein kurzer Aufenthalt in einem Endemiegebiet, um sich als Reisender eine kutane Leishmaniose zuzuziehen.

Nicht heilende Wunden

Bei der kutanen Leishmaniose entwickelt sich dort, wo die Parasiten in die Haut gelangt sind, zunächst eine Papel, die sich vergrößert. Daraus entsteht bei den meisten Betroffenen eine trockene oder feuchte Wunde, die in ihrer Form oft an einen Vulkan erinnert, mit erhobenen Rändern und einem zentralen Krater. Die Läsionen heilen nach Wochen, oft erst nach Monaten ab und hinterlassen flache, atrophische Narben, die die Menschen für den Rest ihres Lebens entstellen und stigmatisieren. Bis zu 200 solcher Läsionen wurden bislang an einer einzigen Person beobachtet.

Die Sandmücken suchen unbedeckte Körperteile für ihre Blutmahlzeit auf, daher tragen besonders viele Menschen die Folgen der Infektion im Gesicht sowie an Händen und Füßen. Bei der rezidivierenden Form, die vor allem im mittleren Osten auftritt und von Leishmania tropica hervorgerufen wird, vergrößern sich die Hautläsionen langsam, während sie in der Mitte heilen. Sie persistieren oft jahrelang.

Extreme Verstümmelungen erleiden Menschen, die an der mukokutanen Leishmaniose erkranken. Ein geringer Anteil der Betroffenen, die mit Leishmania brasiliensis oder nah verwandten Arten infiziert sind, entwickelt oft Monate bis Jahre nach einer primären Hautläsion Schleimhautschäden in Nase, Mund, Rachen und Kehlkopf. Es kommt zur Ulzeration der Nasenschleimhaut, das Septum wird angegriffen, Lippen, Wangen, die Weichteile des Gaumens werden zerstört, das Gesicht völlig entstellt. Erste Anzeichen für Espundia sind eine verstopfte Nase und Nasenbluten.

Befall der Organe

Auch wenn die Entstellungen oft grausam sind, die gefährlichste Form der Leishmaniose ist die Kalar-Azar, die viszerale Form der Erkrankung. Hervorgerufen wird sie von Leishmania donovani, Leishmania infantum und Leishmania chagasi. Infektionen mit diesen Parasiten verlaufen meist unauffällig und selbstlimitierend. Einige Patienten zeigen milde Symptome, nur eine Minderheit der Infizierten entwickelt eine viszerale Leishmaniose, die jedoch ohne Behandlung lebensbedrohlich verläuft. Dabei wandern die Leishmanien ins Knochenmark, die Milz und die Lymphknoten.

Die Erkrankung setzt meist schleichend ein mit Müdigkeit, Schwäche und Appetitverlust, kann jedoch auch abrupt auftreten. Symptome sind dann oft Erbrechen, Diarrhö, Fieber und Husten. Im Lauf der Erkrankung schwellen Leber und Milz oft dramatisch an, die Patienten fühlen sich krank und verlieren an Gewicht. Durch die Beteiligung der lymphatischen Organe ist die Zahl der Blutzellen stark reduziert. Die Inkubationszeit variiert von einigen Tagen über mehrere Monate bis hin zu Jahren.

Unbehandelt kann die Erkrankung zum Tod führen. Weil die Parasiten die Zahl der Immunzellen dezimieren, sterben die Betroffenen meist an sekundären bakteriellen oder viralen Infekten. Im Gegensatz zur kutanen flammt die viszerale Leishmaniose periodisch in Epidemien auf. So starben allein 1990 im Sudan 100.000 Menschen an der Erkrankung. Reisende sind selten von dieser Form der Leishmaniose betroffen.

 

Leishmaniose in Zahlen Weltweit sind nach Angaben der WHO 12 Millionen Menschen mit Leishmanien infiziert; 350 Millionen leben in Risikogebieten. Pro Jahr werden 1,5 bis 2 Millionen Menschen neu infiziert, fast zwei Drittel davon mit der kutanen Form.

Leishmaniose tritt in 88 Ländern auf, 72 davon zählen zu den Entwicklungsländern. Auch wenn die Parasiten bis auf Australien alle Kontinente erobert haben, so konzentrieren sich die verschiedenen Manifestationen der Erkrankung auf wenige Länder, die zu den ärmsten der Armen gehören. 90 Prozent der Patienten mit viszeraler Leishmaniose leben in Bangladesch, Brasilien, Indien oder im Sudan. Die mukokutane Leishmaniose kommt fast ausschließlich in Südamerika vor: 90 Prozent der entstellenden Infektionen treten in Bolivien, Brasilien und Peru auf. 90 Prozent der Patienten mit kutaner Leishmaniose leben in Afghanistan, Brasilien, dem Iran, Peru, Saudi-Arabien und Syrien. Nur wenige Länder mit hoher Prävalenz haben jedoch ein Meldesystem, so dass die Zahlen meist nur grob geschätzt werden können. In Deutschland wurde im März 2000 vom Robert-Koch-Institut am Institut für Tropenmedizin Berlin eine Meldestelle eingerichtet.

 

Die Diagnose der Leishmaniose ist schwierig. Standard sind Giemsa-gefärbte Schnitte von Gewebeproben aus dem Randgebiet der Läsionen oder betroffenen Organen. Aber auch die In-vitro-Kultur von infiziertem Gewebe sowie die Infektion von Versuchstieren werden zum Nachweis der Parasiten eingesetzt.

Schutz vor Sandmücken

Da es derzeit weder einen Impfstoff noch eine medikamentöse Prophylaxe gegen Leishmanien gibt, ist der Schutz vor den Stichen der Sandmücken die einzige Prävention. Dies gestaltet sich jedoch ungleich schwerer, als sich vor den Malaria-übertragenden Stechmücken zu schützen. Denn Sandmücken machen beim Fliegen kein Geräusch, werden daher oft überhaupt nicht wahrgenommen. Zudem erreichen sie mit zwei bis drei Millimetern gerade einmal ein Drittel der Größe einer Stechmücke. Selbst wenn man ihren Stich bemerkt und sie auf der Haut erschlägt, können Leishmanien in den Stichkanal gelangen. Sandmücken sind hauptsächlich in der Dämmerung, am Abend und nachts aktiv, stechen aber auch, wenn sie tagsüber zum Beispiel unter einem Baum gestört werden, auf dessen Rinde sie sich aufhalten.

Reisenden in Endemiegebiete empfehlen die amerikanischen Centers for Disease Control (CDC), sich möglichst in Räumen mit Fliegengittern vor den Fenstern und Klimaanlage aufzuhalten. Aktivitäten im Freien sollte man vor allem von der Abend- bis zur Morgendämmerung vermeiden. Für Aufenthalte im Freien empfiehlt das CDC langärmlige Hemden und lange Hosen sowie Socken. Das Hemd sollte man in die Hose stecken und unbedeckte Hautregionen mit Repellents einreiben. Am wirksamsten seien die Präparate, die 30 bis 35 Prozent DEET enthalten. Sie schützen etwa vier Stunden vor den Angriffen der Sandmücken.

Kleidung lässt sich mit Permethrin-haltigen Präparaten imprägnieren, und in den Räumen, in denen man sich tagsüber aufhält und schläft, sollte man Insektizide versprühen. Sind die Schlafräume nicht mit Klimaanlagen oder engmaschigen Fliegengittern vor den Fenstern ausgestattet, sollten Reisende unter einem engmaschigen mit Permethrin imprägnierten Moskitonetz schlafen.

Schwierige Behandlung

Für die Behandlung der Erkrankung stehen nur wenige klinisch erprobte Medikamente zur Verfügung. Die meisten Therapien beruhen auf Erfahrungswerten oder Fallbeobachtungen. Zudem begrenzt die Toxizität der meisten Präparate deren Einsatz. So werden seit etwa 60 Jahren zur Therapie der viszeralen Leishmaniose fünfwertige Antimonverbindungen (zum Beispiel Pentostam® und Glucantime®) eingesetzt (täglich 20 mg SB(V) pro kg KG, für 28 Tage, intravenös oder intramuskulär), zum Teil in Kombination mit Allopurinol, Pentamidin oder Amphotericin B. Allerdings haben die Leishmanien in vielen Gebieten Resistenzen gegen Antimonpräparate entwickelt. Außerdem sind die Verbindungen sehr toxisch.

Daher empfiehlt zum Beispiel die Deutsche Tropenmedizinische Gesellschaft (DTG) liposomales Amphotericin B (AmBisome®) als Mittel der Wahl (täglich 2 bis 5 mg pro kg KG, intravenös). Der Wirkstoff ist in den USA für die Behandlung der viszeralen Leishmaniose zugelassen. Auf Grund der liposomalen Zubereitung ist das Präparat weniger toxisch als andere Amphotericin-B-Präparate, wird von den Makrophagen gezielt aufgenommen und reichert sich in Leber und Milz an. Der Wirkstoff kommt somit direkt an den Ort der Infektion.

Geht man von Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil aus, ist liposomales Amphotericin B derzeit das beste Medikament gegen die Leishmaniose, so die DTG. Der hohe Preis macht die Behandlung jedoch für die Betroffenen in den Endemiegebieten unerschwinglich. Ihnen bleibt derzeit, falls sie sich überhaupt eine Behandlung leisten können, die Therapie mit den toxischen Antimonpräparaten.

In Phase III der klinischen Erprobung befindet sich das einzige perorale Medikament gegen die Leishmaniose: das Zytostatikum Miltefosin. Der Hersteller Zentaris, der das Päparat gemeinsam mit der WHO entwickelt, erwartet in diesem Jahr die Zulassung. Das Phosphocholin-Analogon wies in einer indischen Studie sehr hohe Heilungsraten von etwa 95 Prozent auf. Gastrointestinale Nebenwirkungen träten häufig auf, seien aber akzeptabel, so der Hersteller. Ein entscheidender Vorteil ist, dass die Patienten im Gegensatz zu den oben genannten Präparaten für die Behandlung mit Miltefosin nicht ins Krankenhaus müssen und die Behandlung kürzer dauert. Wegen seiner Teratogenität ist das Präparat für Frauen im gebärfähigen Alter ungeeignet.

Experten diskutieren auch den Einsatz von Interferon-g (100 µg pro Quadratmeter täglich oder an jedem zweiten Tag, subkutan oder intramuskulär) bei der viszeralen Leishmaniose. Der immunologische Botenstoff ist allerdings ebenfalls sehr teuer und in der Monotherapie nicht ausreichend wirksam. In Kombination mit fünfwertigen Antimonpräparaten habe es jedoch gute Erfolge gezeigt, so die WHO.

 

Leishmaniose und HIV In 33 Ländern treten inzwischen Co-Infektionen von HIV und Leishmanien auf. Einen Schwerpunkt bildet Südwesteuropa mit Spanien, Italien, Frankreich und Portugal. Dort sind 25 bis 70 Prozent der Patienten mit viszeraler Leishmaniose auch HIV-infiziert. 1,5 bis 9 Prozent der Aids-Patienten leiden unter viszeraler Leishmaniose oder Mischformen der Erkrankung.

Das HI-Virus und die Leishmanien befallen und zerstören dieselben Zellen. Kein Wunder, dass HIV-Infektion und Leishmaniose einen Teufelskreis bilden. Eine Leishmanien-Infektion beschleunigt bei HIV-Infizierten das Einsetzen von Aids und reduziert die Lebenserwartung. HIV wiederum treibt die Ausbreitung von der viszeralen Leishmaniose an. Denn Aids erhöht das Leishmaniose-Risiko in Endemiegebieten um das 100- bis 1000fache. Hauptrisikogruppe für eine Co-Infektion sind Drogenabhängige, denn mehrfaches Benutzen von Injektionsnadeln überträgt neben dem HI-Virus auch die Leishmanien.

 

Angewandt wird auch Pentamidinisothionat (4 mg/kg KG an jedem zweiten Tag oder dreimal wöchentlich, 15 bis 30 Dosen), das jedoch sehr toxisch ist und unter anderem die b-Zellen des Pankreas angreift. Die Entwicklung von Paromomycin als Medikament gegen Leishmaniose wurde nach Angaben der WHO wegen mangelnder finanzieller Unterstützung gestoppt. Bei Studien in Indien, wo die Resistenzen gegen Antimonpräparate weit verbreitet sind, hatte es sich als sicherer und wirksamer herausgestellt.

Pflanzenwirkstoff

In der Entwicklung - von der WHO unterstützt - befindet sich derzeit auch ein Wirkstoff aus der Pflanze Maesa balanensis. PX6518 wirkte im Tierversuch nach einer einzigen Injektion gut gegen Leishmanien und könnte die Behandlungszeit stark verkürzen. Ob es sich auch beim Menschen bewährt, müssen klinische Studien erst zeigen.

Auch mukokutane Leishmaniosen sollten ähnlich wie die viszeralen Leishmaniosen immer systemisch behandelt werden. Bei kutanen Formen werden die Antimonpräparate häufig in oder unter die Wunde injiziert. Seltener werden Itraconazol oder Ketoconazol (peroral) eingesetzt.

In der klinischen Erprobung sind derzeit auch einige Vakzinen. Diejenigen der ersten Generation enthalten abgeschwächte oder tote Leishmanien sowie verschiedene Adjuvantien. Die zweite Generation der Vakzinen enthält statt vollständige Parasiten rekombinante Antigene. Keiner der Impfstoffe ist jedoch bislang zugelassen. Top

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