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Diabetes: Man setzt auf Hemmung glykierter Proteine

14.04.1997
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-Medizin

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Diabetes: Man setzt auf Hemmung glykierter Proteine

  Die These lautete bisher: Glykosylierte Proteine und ihre akkumulierten Folgeprodukte verändern beim Diabetiker funktionell Eigenschaften, so daß pathophysiologische Prozesse in Gang gesetzt werden. Daß chronische Hyperglykämie und diabetische Mikroangiopathie wirklich Hand in Hand gehen, haben jetzt mehrere Studien bewiesen. Interessant scheint derweil auch, die Hemmung von Glykosylierungsprodukten therapeutisch zu nutzen. Diesem Thema widmeten sich mehrere Vorträge auf einem Symposium, das anläßlich des 20jährigen Jubiläums des Instituts für Klinische Pharmakologie in Frankfurt ausgerichtet wurde.

Durch den hohen Blutglucosespiegel werden beim Diabetiker mehr und auch schneller Proteine verzuckert als bei Gesunden, stieg Dr. Wolfgang Wörner, Institut für Klinische Pharmakologie in Frankfurt, in das Thema ein. Man spricht von Glykosylierung oder nichtenzymatischer Glykierung (NEG). Die Glykoproteine entstehen enzymunabhängig, und sie bilden sich überall dort, wo die Halbwertszeit der Proteine ausreicht, damit die langsame Glykierungsreaktion einsetzten kann. Mittlerweile hat man eine ganze Reihe glykierter Plasma- und Strukturproteine, Hormone, Lipoproteine und Immunglobuline gefunden. Sie finden sich nicht nur im Blut, sondern auch im Lungengewebe, in der Basalmembran oder in Sehnen.

Glykoalbumin steht laut Wörner im Mittelpunkt des pharmakologischen Interesses. Saure und neutrale Arzneistoffe gehen mit Albumin eine Eiweißbindung ein. Bei Gesunden ist ein Viertel des Serumalbumins glykiert, bei schlecht eingestellten Diabetikern kann diese Quote bis an die 100-Prozentmarke herangehen, wie Wörner ausführte. So viel glykosyliertes Albumin hat Auswirkungen auf die Bindung von beispielsweise Sulfonylharnstoffen wie Tolbutamid, Glibenclamid und Glibenclazid. Wörner berichtete von Untersuchungen, bei denen die
Bindungskapazität für Tolbutamid und Glibenclamid um die Hälfte vermindert war. Dagegen wurde die Bindungskapazität der primären Bindungsstelle von Gliclazid erhöht. Mit anderen Worten: Mehr Glykoalbumin bedeutet niedrigere freie Gliclazidkonzentrationen. Der Arzneistoff hat verminderten hypoglykämischen Effekt, wirkt aber länger.

Pathophysiologisch bedeutender als die frühen Glykosylierungsprodukte scheinen deren Akkumulationsprodukte zu sein. Sie vernetzen sich auf kovalente Weise und schädigen den intrazellulären Metabolismus irreversibel. Man spricht von Glucose-abhängigen Folgeprodukten (advanced glycation end products, AGE). Diese schädigen die Proteine funktionell, wie Dr. Hans P. Hammes, Medizinische Klinik der Universität Gießen, ausführte. AGE-Aggregationen stören die Gefäßhomöostase, zelluläre AGE-Rezeptoren verändern die Genexpression von Makrophagen, Endothelzellen und Mesangialzellen.

Bindet AGE an seinen Rezeptor, wird der oxidative Streß erhöht. Dies konnte in vitro durch Antioxidantien unterdrückt werden. Die Hemmung von AGE-Akkumulationen wird als neues Therapiekonzept in der Diabetestherapie gehandelt. Experimentelle Untersuchungen waren jedenfalls erfolgreich. Hammes berichtete von diabetischen Tiermodellen, in denen das Hydrazin-Derivat Aminoguanidin in der Lage war, die AGE-Akkumulation zu verhindern. Das Auftreten von Mikroaneurysmen wurde verhindert, sensorische und notorische Nervenleitgeschwindigkeit besserten sich. In klinischenPrüfungen wird derzeit der therapeutische Nutzen getestet.

PZ-Artikel von Elke Wolf, Frankfurt        

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