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Neues aus der Wissenschaft

31.01.2000
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-MedizinGovi-Verlag

Neues aus der Wissenschaft

von Gertrude Mevissen, Daniel Rücker und Elke Wolf, Eschborn

Zu wenig Senioren in Studien

Patienten über 65 Jahre sind in klinischen Prüfungen zur Krebsbehandlung unterrepräsentiert. Deshalb wissen Mediziner bisher wenig darüber, wie effektiv Chemotherapeutika bei Senioren sind und mit welchen Nebenwirkungen zu rechnen ist. Tumoren treten jedoch in dieser Altersgruppe besonders häufig auf.

Dies ist das Ergebnis einer Untersuchung von Laura Hutchins, Universität von Arkansas in Little Rock, in der sie die von der amerikanischen Southwest Oncology Study Group in den letzten Jahren behandelten 16 396 Patienten analysierte. Sie verglich deren Altersstruktur mit der von Krebspatienten in der Bevölkerung. 15 Tumorarten wurden in der Auswertung berücksichtigt.

Insgesamt sind nur 25 Prozent der Patienten, die an klinischen Untersuchungen für Zytostatika teilnehmen, über 65 Jahre, resümierte Hutchins. Das spiegelt nicht die Realität wider: Der Anteil an Krebskranken über 65 Jahren in der Bevölkerung beträgt 63 Prozent. Diese Zahlen gelten für alle 15 Karzinomarten außer Lymphome. Besonders auffällig ist der geringe Anteil an Seniorinnen in klinischen Studien zur Behandlung des Mammakarzinoms. Der Anteil der über 65-jährigen Frauen mit Brustkrebs in klinischen Prüfungen beträgt nur 9 Prozent. Von den erkrankten Frauen sind aber 49 Prozent über 65 Jahre.

Warum zu wenig Senioren in klinische Studien einbezogen werden, ist nicht eindeutig geklärt. Nach Ansicht der Autoren gehe man derzeit davon aus, dass Senioren Chemotherapeutika nur schlecht vertragen. Außerdem ist dieses Patientenkollektiv zum Teil multimorbide, was das Studienergebnis verfälschen könnte. Es gibt jedoch auch einige wenige Untersuchungen mit Leukämie-Kranken, nach denen ältere Patienten die Chemotherapie durchaus gut tolerieren. Allerdings besserte sich die Krankheit bei älteren Patienten nur selten. Dafür scheinen aber wiederum aggressivere Tumorarten verantwortlich zu zeichnen. Die Beobachtungen bei Leukämie-Kranken sind demnach nicht auf Patienten mit anderen Tumorerkrankungen zu extrapolieren.

Quelle: Hutchins, L. F., et al., N. Engl. J. Med. 341 (1999) 2061-2067.

Beclin 1 bremst Tumorwachstum

 Forscher aus München, Cambridge und New York haben ein Protein entdeckt, das in gesunden Zellen die Autophagie steuert. Unter Autophagie verstehen Wissenschaftler den enzymatischen partiellen Eiweißabbau. Die Autoren konnten damit nach eigenen Angaben das erste menschliche Autophagie-Gen identifizierten.

Über Autophagie passen Zellen ihr Wachstum den physiologischen Bedingungen an. Gesunde Kulturzellen reagieren auf ein mageres Medium mit Beclin-Synthese und der Bildung autophagischer Vakuolen. Ihr Wachstum verlangsamt sich. Im Gegensatz zu apoptotischen Zellen überleben sie jedoch. In vielen Tumorzellen fehlt das Protein, sie wachsen deshalb extrem schnell.

Wie die internationale Forschergruppe feststellte, ist in Brustkrebszellen die Beclin-1-Produktion gestört. Das beclin-1-Gen ist zwar im Zellkern vorhanden, doch seine Expression ist offensichtlich blockiert. Im Vergleich zu gesunden Epithelzellen teilen sie sich die Krebszellen in Kultur schneller, bleiben kleiner und haben weniger Halt im Gewebe. Aus diesen Eigenschaften leiten die Forscher ab, dass Zellen, denen Beclin 1 fehlt, maligner sind als andere. Für einen endgültigen Beweis, ob dieses Protein die Tumorgenese direkt beeinflusst, seien jedoch weitere Untersuchungen nötig, räumen die Wissenschaftler ein.

Quelle: Liang, X.H., et al., Nature Vol. 402 (1999), 672-676

Magen spricht mit Hypophyse

Japanische Wissenschaftler haben eine zweite endogene Substanz gefunden, die die Sekretion von Wachstumshormon (GH = growth hormone) in der Hypophyse stimuliert. Bislang gingen Wissenschaftler davon aus, dass im menschlichen Körper der Befehl zur Freisetzung exklusiv von dem Hypothalamushormon GRHR(growth hormone releasing hormone) wahrgenommen wird. Das neuentdeckte Peptid wird vor allem im Magen gebildet.

Den Anstoß zur Suche gab die Entdeckung, dass kleine synthetische Moleküle über den G-Protein-gekoppelten GHS-Rezeptor die GH-Freisetzung ankurbeln. Dieser Weg unterscheidet sich grundsätzlich von der hypothalamischen GH-Regulation, bei der der GHS-Rezeptor keine Rolle spielt. Mit ihrer Vermutung, es müsse auch für diesen Rezeptor einen endogenen Liganden geben, lagen Masayasu Kojima und seine Kollegen richtig. Sie fanden zuerst bei der Ratte ein acyliertes Peptid aus 28 Aminosäuren, das die Freisetzung von Wachstumshormon über den GHS-Rezeptor stimuliert. Die Substanz erhielt den Namen Ghrelin.

Das später im menschlichen Körper gefundene Ghrelin-Analogon unterscheidet sich nur in zwei Aminosäuren von der Rattenvariante. In weiteren Untersuchungen konnten die Forscher nachweisen, dass Ghrelin über den GHS-Rezeptor dosisabhängig die Freisetzung von Wachstumshormon in kultivierten Hypophysenzellen stimuliert.

Das Peptid kommt vor allem in endokrinen Zellen des Magens vor, die Wissenschaftler konnten aber auch Ghrelin-mRNA in Lunge und Herz, Darm und Pankreas sowie im Fettgewebe nachweisen. In der weiten Verbreitung des Peptids im Körper sehen die Japaner einen Hinweis, dass Ghrelin im kardiovaskulären System und im Stoffwechsel eine bedeutende regulatorische Funktion haben könnte.

Quelle: Kojima, M., et al., Nature Vol 402 (1999) 656-660

Proteasehemmer entbehrlich?

Was bisher als Standard in der Therapie HIV-Kranker gilt, könnte schon bald durch ein anderes Behandlungskonzept abgelöst werden. Derzeit gehört zu jeder Tripeltherapie ein Proteasehemmer. Ein international besetztes Expertenteam um Schlomo Staszweski von der Frankfurter Universitätsklinik hat jetzt herausgefunden, dass eine Dreierkombination ohne einen Proteasehemmer stärker antiviral wirkt und zudem besser verträglich ist.

Die Mediziner testeten zwei Behandlungsschemata mit Efavirenz - eines mit dem Proteaseinhibitor Indinavir und das andere mit den zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern Zidovudin und Lamivudin - jeweils gegen die Standard-Dreifachkombination bestehend aus Zidovudin, Lamivudin und Indinavir. Efavirenz ist ein nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer des HI-Virus Typ 1. Die Wissenschaftler starteten eine offene Studie, in der 450 Patienten randomisiert einer von drei Behandlungen zugeteilt wurden.

Efavirenz plus die zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer drückten die HIV-1-RNA im Plasma häufiger unter die Nachweisgrenze als die Kombination des Proteasehemmers Indinavir mit den beiden nukleosidischen antiviralen Substanzen, und zwar betrug die Rate 70 Prozent zu 48 Prozent. Die Wirksamkeit der Behandlung mit Efavirenz und Indinavir entsprach mit 53 Prozent der Effektivität in der Indinavir-Zidovudin-Lamivudin-Gruppe. Alle drei Therapieschemata ließen die Anzahl der CD4-Zellen signifikant ansteigen.

Hinzu kommt, dass die Patienten die Tripeltherapie mit Efavirenz besser tolerieren als die Mehrfachtherapie mit dem Proteasehemmer. In der Gruppe der Patienten, die Indinavir mit Zidovudin und Lamivudin erhielten, brachen mehr HIV-Infizierte die Therapie wegen unerwünschter Wirkungen ab (43 Prozent) als in der Gruppe mit der Efavirenz-Dreiertherapie (27 Prozent).

Quelle: Staszweski, S., N. Engl. J. Med 341 (1999) 1882-90.

Peptid löst Prionen auf

Einen neuartigen Ansatz zur Behandlung von neurodegenerativen Prionenerkrankungen versprechen die kürzlich im Wissenschaftsmagazin "The Lancet" veröffentlichten Ergebnisse eines internationalen Forscherteams unter Leitung von Dr. Claudio Soto.

Spongiforme Enzephalopathien, zu denen die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) sowie Scrapie und BSE gehören, zeichnen sich durch Anhäufungen abnormer Formen des Prionproteins PrPSc aus. Das krankhaft veränderte Glykoprotein entsteht durch konformationelle Konversion aus dem isoformen Oberflächenprotein PrPC.

Durch die Umwandlung zur ß-Faltblatt-Struktur wird PrPSc schwerlöslich und für Proteasen unverdaubar. Die so unlöslich gewordenen Proteine lagern sich zu Aggregaten zusammen und bedingen den Untergang von Nervenzellen.

Soto und seine Kollegen vom Genfer Serono Institut und der Universität New York entwickelten ein homologes Oligopeptid, das die Struktur der ß-Faltblätter aufbrechen und das ursprüngliche Protein wiederherstellen kann. In Versuchen an CJD-infizierten Mäusen konnten die als ß-Faltblatt-Brecher bezeichneten Peptide das Auftreten klinischer Symptome erheblich verzögern. In anschließenden In-vivo-Studien sank die CJD-Infektionsrate um 90 bis 95 Prozent. Bis zum klinischen Einsatz dieser Peptide zur Behandlung der CJD wird es jedoch noch lange dauern, meinen die Forscher.

Quelle: Soto, C., et al., The Lancet, Vol. 355, 15.1.2000

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