Tamoxifen: CYP-Aktivität bei Dosierung stärker berücksichtigen

Eine internationale Expertengruppe hat eine neue, detaillierte Anleitung zur Dosierung des selektiven Estrogenrezeptor-Modulators Tamoxifen veröffentlicht. Bei diesem Wirkstoff, der zur Rückfallprophylaxe bei Brustkrebs-Patientinnen eingesetzt wird, spielt die enzymatische Ausstattung der Anwenderin eine entscheidende Rolle sowohl für die Wirksamkeit als auch für mögliche Nebenwirkungen. In der im Fachjournal «Clinical Pharmacology and Therapeutics» erschienenen Praxisleitlinie macht das Konsortium CPIC, das sich die Implementierung der Pharmakogenetik im klinischen Alltag auf die Fahnen geschrieben hat, daher ausgehend vom Metabolisierungsstatus der Patientin konkrete Vorgaben zur Dosierung.

Das Prodrug Tamoxifen wird in der Leber über das Enzym CYP2D6 zu dem sehr viel stärker wirksamen Metaboliten Endoxifen verstoffwechselt. Dieses Enzym kann aufgrund eines genetischen Polymorphismus unterschiedlich aktiv sein. Die Spanne reicht vom ultraschnellen Metabolisierer, bei dem die CYP2D6-Aktivität mehr als doppelt so hoch ist wie beim Durchschnitt, bis zum langsamen Metabolisierer, bei dem quasi keine CYP2D6-Aktivität vorhanden ist. Neben den Genen beeinflussen auch bestimmte andere, gleichzeitig angewendete Medikamente die Leistungsfähigkeit von CYP2D6.

So empfiehlt die Leitlinie den Einsatz von Tamoxifen lediglich bei ultraschnellen und normalen Metabolisierern ab einer Enzymaktivität von 1,5 und mehr. Hier seien therapeutische Endoxifen-Spiegel zu erwarten. Eine Tamoxifen-Therapie soll deshalb bei ihnen mit der Standarddosis von 20 mg pro Tag erfolgen, wobei eine Kombination mit starken bis moderaten CYP2D6-Inhibitoren zu vermeiden ist. Bei intermediären bis normalen Metabolisierern (Enzymaktivität 0,5 bis 1) soll eine alternative Therapie mit einem Aromatasehemmer erwogen werden, da diese unabhängig vom CYP2D6-Status Tamoxifen überlegen seien. Sind Aromatasehemmer kontraindiziert, soll über eine Dosiserhöhung von Tamoxifen auf 40 mg täglich nachgedacht werden. Auch leichte CYP2D6-Hemmer sind dann zu meiden. Bei langsamen Metabolisierern soll der Leitlinie zufolge eine Tamoxifen-Therapie nur dann erfolgen, wenn andere Behandlungsansätze nicht infrage kommen. Bei diesen Patientinnen seien aber auch mit der hohen Tamoxifen-Dosis von 40 mg pro Tag keine normalen Endoxifen-Spiegel zu erreichen. (am)

DOI: 10.1002/cpt.1007

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