Fettgewebemangel mit fatalen Folgen |
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14.06.2017 09:31 Uhr |
Von Stefan Oetzel, Tübingen / Patienten mit Lipodystrophie leiden unter einem Mangel oder Verlust an Fettgewebe, was häufig zu auffallend niedrigen Leptinspiegeln führt. Das wiederum kann schwerwiegende Stoffwechselstörungen zur Folge haben.
Lipodystrophien sind mit einer Prävalenz von etwa 1 zu 1 Million eine sehr seltene, klinisch heterogene Gruppe von Stoffwechselerkrankungen, die durch irreversiblen Verlust des subkutanen Fettgewebes charakterisiert sind. »Nach ihrer Ätiologie und Ausprägung können Lipodystrophien unterteilt werden in angeborene oder erworbene Formen mit generalisiertem oder partiellem, das heißt nur in einigen Körperregionen vorliegendem Fettgewebsmangel«, sagte Professor Dr. Martin Wabitsch von der Universitätsklinik Ulm während einer von Aegerion und Sanofi-Aventis unterstützten Veranstaltung Mitte Mai in Freiburg.
Für die angeborenen Formen der Lipodystrophie konnten bereits einige verantwortliche Genmutationen identifiziert werden; bei einem Großteil ist die Ursache aber bis heute unbekannt. Eine erworbene Lipodystrophie kann verschiedene Ursachen haben. Hierzu gehören immunologische Störungen, aber auch Infektionen oder die Gabe bestimmter Arzneimittel, zum Beispiel antiretrovirale Therapeutika und Insulin. In diesen Fällen sind die Ausprägungen aber mild.
Leptinmangel stört den Stoffwechsel
Da die Fettgewebszellen hauptverantwortlich für die Bildung und Freisetzung von Leptin sind, liegen die Spiegel dieses Hormons bei Patienten mit angeborener Lipodystrophie, denen das Unterhautfettgewebe fehlt, häufig in einem sehr niedrigen Bereich. Leptin ist ein wichtiger Regulator der Energie-Homöostase, des Fett- und Glucosemetabolismus sowie verschiedener neuroendokrinologischer Vorgänge. Ein Mangel kann daher bereits bei jungen Patienten den Stoffwechsel und den Hormonhaushalt stören und zu schweren Komplikationen führen, betonte Wabitsch. Zum einen kann eine Insulinresistenz auftreten, was den Plasma-Glucosespiegel ansteigen lässt. Mögliche Folgen sind ein oft schwer behandelbarer Diabetes mellitus mit den entsprechenden mikro- und makrovaskulären Komplikationen sowie eine ausgeprägte Acanthosis nigricans. Diese Hautveränderung, eine Hyperpigmentierung und Hyperkeratose vorwiegend in den Achselhöhlen, Gelenkbeugen, im Nacken oder der Leistenregion, tritt gehäuft bei Diabetikern auf.
Lebensqualität reduziert
Aufgrund des Leptinmangels kann es bei Lipodystrophie-Patienten auch zu Fettstoffwechselstörungen mit erhöhten Plasma-Triglyceridwerten kommen, die Lebererkrankungen wie Fettleber, Steatohepatitis oder Leberzirrhose, kardiovaskuläre Erkrankungen, Pankreatitis und Splenomegalie bedingen können. Zudem kann die Sättigungsregulation gestört sein, was zu einer Hyperphagie und dadurch erhöhter Kalorienaufnahme führen kann. Überschüssige Fettsäuren werden mangels Fettzellen ektopisch in anderen Organen wie Leber, Nieren, Muskeln abgelagert und schädigen dort das Gewebe. Auch das Immunsystem kann durch den Leptinmangel beeinflusst werden. So leiden Patienten mit Lipodystrophie zum Teil vermehrt unter Infektionen.
Es kann auch zu hormonellen Dysfunktionen mit reduzierter Gonadotropin-Sekretion kommen, weshalb bei Betroffenen ein polyzystisches Ovarialsyndrom auftreten, die Pubertät verzögert und die Fertilität beeinträchtigt sein kann. Insgesamt können die Lipodystrophie und ein damit assoziierter Leptinmangel die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen und Betroffene sogar vital gefährden.
Schwierige Diagnose
Da es sich bei der Lipodystrophie um ein sehr seltenes Syndrom mit verschiedenen Subtypen und einer dementsprechend variablen Symptomatik handelt, ist es in der Praxis oft schwierig, die Erkrankung zu erkennen. Eine entsprechende Expertise ist daher notwendig, zumal für die Diagnose noch keine eindeutigen Parameter existieren. »Es gibt jedoch eine Reihe klinischer Befunde, die den Verdacht auf das Vorliegen einer Lipodystrophie untermauern können«, sagte Wabitsch.
Hauptmerkmal der Erkrankung ist ein generalisiertes oder regionales Fehlen von Unterhautfettgewebe. Hinzu kommen weitere Symptome wie Gedeihstörung bei Kindern, hervortretende Muskulatur und Venen, ein prominenter Bauchnabel, ausgeprägte Acanthosis nigricans, eruptive Xanthome (Einlagerung von Blutfetten in die Haut), akromegaloides oder cushingoides Aussehen (zum Beispiel massiger Bauch und Stiernacken) sowie ein vorzeitig gealtertes Äußeres. Hinweise auf eine mögliche Diagnose Lipodystrophie geben zudem die frühe Entwicklung eines schwer behandelbaren Diabetes mellitus, eine ausgeprägte Hypertriglyceridämie trotz Diät und medikamentöser Behandlung, eine nicht alkoholische Steatohepatitis bei Normalgewicht, eine früh manifeste Kardiomyopathie sowie ein polyzystisches Ovarialsyndrom. Eine niedrige Leptinkonzentration stützt den Verdacht, normale Werte schließen aber das Vorliegen einer Lipodystrophie nicht aus. Eine Diagnose auf Basis des Leptins ist auch dadurch erschwert, dass die Blutkonzentration durch Körpergewicht, Alter und individuellen Metabolismus beeinflusst wird. Zudem fehlen derzeit noch standardisierte Assays und die Normalbereiche sind bislang nicht exakt definiert.
Keine Heilung möglich
Derzeit besteht keine Möglichkeit, eine Lipodystrophie zu heilen. Zur Behandlung wird die Ernährung der Patienten angepasst, zum Beispiel in Form einer Low-Fat-Diät bei Hypertriglyceridämie oder einer Formula-Diät mit mittelkettigen Triglyceriden. Eine solche Ernährungstherapie ist essenziell für die Behandlung der metabolischen Folgen einer Lipodystrophie. Zudem werden die Folgeerkrankungen wie Diabetes oder erhöhte Blutfettwerte medikamentös behandelt.
Mit dem humanen rekombinanten Hormon-Analogon Metreleptin existiert eine Therapie, die den Leptinmangel ausgleicht und so direkt auf die Ursache der Stoffwechselstörungen zielt. Metreleptin ist in den USA als Myalept® zusätzlich zu einer Diät zugelassen zur Behandlung von Leptinmangel bei Patienten mit angeborener oder erworbener generalisierter Lipodystrophie. In Europa hat der Hersteller den Zulassungsantrag eingereicht. 2012 sprach die Europäische Arzneimittelagentur Metreleptin den Status eines Orphan Drug zu.
Laut Konsensus-Statement der US-amerikanischen Endocrine Society ist Metreleptin in Kombination mit einer entsprechenden Diät bei einer generalisierten Lipodystrophie Therapie der ersten Wahl zur Behandlung von metabolischen und endokrinen Folgeerkrankungen und kann bei Kindern auch als Maßnahme zur Prävention der Folgen eingesetzt werden. In Europa werden derzeit über 100 Patienten mit dem Präparat im Rahmen eines «named patient» Programms behandelt. Ein Zulassungsantrag für Metreleptin wurde im Dezember 2016 bei der EMA gestellt. Eine Markteinführung ist in Deutschland aufgrund der Vorgaben des europäischen Zulassungsverfahrens nicht vor dem 1. Quartal 2018 zu erwarten. /
