Erster Histon-Deacetylase-Hemmer in EU zugelassen

Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat den Wirkstoff Panobinostat (Farydak^®) zur Behandlung des Multiplen Myeloms zugelassen. Wie aus einer Pressemitteilung des Herstellers Novartis hervorgeht, ist die Anwendung allerdings auf erwachsene Patienten beschränkt, die zuvor bereits mindestens zwei Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben.

Beim Multiplen Myelom vermehren sich Plasmazellen im Knochenmark rapide und schwächen das Immunsystem. Panobinostat, immer kombiniert mit Bortezomib und Dexamethason, soll die Überproduktion der Plasmazellen verlangsamen. Bei dem neuen Wirkstoff handelt es sich um den ersten Histon-Deacetylase-Hemmer, der in der EU eine Zulassung erhalten hat.

Panobinostat greift in die epigenetische Zellprogrammierung ein, welche beim Multiplen Myelom fehlgesteuert ist. Ein wichtiger epigenetischer Schlüsselmechanismus ist die transkriptionelle Gen-Stilllegung durch die Modifikation von Histonen – kleine Zellkernproteine, die sich zu Komplexen zusammenschließen und um die sich der DNA-Strang wickelt. Bestimmte Enzyme, Histon-Acetyltransferasen, katalysieren die Übertragung negativ geladener Acetylgruppen auf die Histone. Dadurch stoßen sich die Moleküle stärker von der ebenfalls negativ geladenen DNA ab, wodurch die DNA-Struktur sich auflockert. Die Folge: Transskriptionsfaktoren finden Zugang zur DNA und die Gene können abgelesen werden. Histon-Deacetylasen spalten Acetylgruppen von Histon-Molekülen ab und bewirken das Gegenteil. Durch die enge Bindung der Proteine an die DNA werden regulatorische Genabschnitte für die Transkription blockiert. Auf diesem Wege wird auch die Expression von Genen beeinflusst, die an der Tumorentstehung beteiligt sind. Indem Panobinostat Histon-Deacetylasen hemmt, wird unter anderem eine erhöhte Expression des Tumorsuppressor-Gens p21 CDKNIA wieder ermöglicht.

Grundlage der Zulassung von Panobinostat sind die Ergebnisse einer präspezifizierten Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie PANORAMA-1. Diese Subgruppe umfasste 147 Patienten, bei denen mindestens zwei Vortherapien, einschließlich Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, fehlgeschlagen waren. Die Hälfte von ihnen wurde danach mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelt, die andere Hälfte nur mit Bortezomib und Dexamethason. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der ersten Gruppe 12,5 Monate, in der zweiten Gruppe nur 4,7 Monate. Auch die Ansprechrate fiel unter der Dreierkombination mit 59 Prozent höher aus als unter der Zweierkombination (39 Prozent), ebenso die Rate kompletter oder nahezu kompletter Remissionen (22 versus 8 Prozent).

Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Ereignisse unter der Panobinostat-Kombination waren Diarrhö, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen. Häufige unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 und 4 waren Thrombozytopenie, Lymphozytopenie, Diarrhö, Asthenie, Fatigue und periphere Neuropathie. (ss)

14.09.2015 l PZ

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