Inceptor induziert Insulinabbau 

Das Peptidhormon Insulin reguliert den Blutzuckerspiegel, seine Ausschüttung selbst muss auch streng reguliert werden. Zur Insulinhomöostase gehören nicht nur die Bildung und Freisetzung von Insulin in den Blutkreislauf, sondern auch die Degradation des Hormons. Bereits im Jahr 2021 beschrieben Forschende am Münchener Helmholtz Zentrum den Insulin-inhibitorischen Rezeptor Inceptor, der von dem Gen IIR/ELAPOR1 codiert wird. Er reguliert die Signalübertragung über den Insulinrezeptor und den Rezeptor für den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 herunter. Sowohl der Inceptor als auch der Insulinrezeptor befinden sich auf der Oberfläche von Betazellen. Dort kann der Inceptor den Insulinrezeptor blockieren und dadurch die Insulinempfindlichkeit der Zellen abschwächen.

In einer aktuellen Studie, die jetzt im Wissenschaftsjournal »Nature Metabolism« erschien, beschreiben Forschende um Dr. Johanna Siehler und Sara Bilekova vom Institute of Diabetes and Regeneration Research am Helmholtz Diabetes Zentrum in München weitere Funktionen dieses Rezeptors.

Mithilfe menschlicher Inselzellen, die durch induzierte pluripotente Stammzelle (IPSC) gewonnenen wurden, zeigen die Forschenden, dass eine Inaktivierung des codierenden Gens für den Inceptor zu einer verstärkten Differenzierung und zum Überleben der aus den Stammzellen gewonnenen Betazellen führt. Dies deutet an, dass Inceptor die Dynamik der Betazell-Insulinsignale reguliert.

Dabei bindet Inceptor das Insulin mit hoher Affinität an der Oberfläche von Betazellen und löst anschließend die Clathrin-vermittelte Endozytose des Insulin-Inceptor-Komplexes aus. Nach der Aufnahme wird das Insulin dann zu den Lysosomen transportiert und dort abgebaut. Aktivierte Insulinrezeptoren werden hingegen verschont. Au diese Weise werden die intrazellulären Signalwege moduliert, die Glukosehomöostase stabilisiert und eine Hyperinsulinämie verhindert.

Umgekehrt führt der Verlust des Inceptors, sei es durch eine Gen-Inaktivierung oder durch eine Antikörper-vermittelte Inaktivierung, in den Betazellen zu einer übermäßigen Anhäufung von Insulin und einer Hyperaktivierung der Insulinsignalwege. Dies erhöht den Zellstress, und die Funktion der Betazellen wird beeinträchtigte. Diese Fehlregulation trägt letztlich zur Funktionsstörung der Betazellen bei – einem Kennzeichen für das Fortschreiten von Diabetes.

Die Arbeit liefert wertvolle Einblicke in die Feinabstimmung der Insulinhomöostase , und die bedeutende Rolle des lysosomalen Abbaus bei der endokrinen Regulation wird erkennbar. Auf dieser Basis könnten sich neue Therapien zur Verbesserung der Betazellgesundheit und zur Behandlung von Stoffwechselstörungen entwickeln lassen.

Um diese Erkenntnisse aus dem Labor in die Praxis umzusetzen, gründete Professor Dr. Heiko Lickert, der Seniorautor der Studie, zusammen mit Dr. Nikolas Uez das Start-up-Unternehmen Viacure, wie aus einer Pressemitteilung des Helmholtz Zentrums hervorgeht. Demnach teilen die beiden Gründer die Vision, die Entwicklung von Medikamenten voranzutreiben, die spezifisch Inceptor blockieren, um Betazellen zu schützen oder zu regenerieren.