Inaktiviertes X-Chromosom als Reserve

Diese überraschende Umstrukturierung und damit die Einbindung des inaktivierten X-Chromosoms in die Zellphysiologie beobachteten die Forschenden vor allem im Hippocampus weiblicher Mäuse und sie spekulierten, dass dies zur kognitiven Resilienz beitragen könnte.

Auf dem Xi wurden etwa 20 Gene reaktiviert, darunter das Gen Plp1, das für das Myelinprotein Proteolipid-Protein 1 codiert. Von vielen der anderen reaktivierten Gene ist bekannt, dass sie eine Rolle bei der Gehirnentwicklung sowie bei Kognitionsstörungen spielen.

Diese Aktivierung erfolgte insbesondere in Neuronen des Gyrus dentatus, einer Schlüsselregion für Lernen und Gedächtnis. Die Hochregulierung von Plp1 wurde auch im Parahippocampus älterer Frauen nachgewiesen, was auf eine evolutionär konservierte Rolle des X-Chromosoms in der Hirnalterung hindeutet.

Um die funktionelle Bedeutung der Xi-Reaktivierung zu überprüfen, schleusten die Forschenden bei Mäusen  eine zusätzliche Plp1-Genkopie mithilfe eines Vektors basierend auf Adeno-assoziierten Viren (AVV) gezielt in Oligodendrozyten des Gyrus dentatus ein, wodurch das Gen überexprimiert wurde. Dies verbesserte bei alten männlichen und weiblichen Mäusen die kognitive Leistungsfähigkeit in üblichen Lern- und Gedächtnistests. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Xi-Aktivierung mit altersbedingten Veränderungen der Myelinstruktur und synaptischen Plastizität verknüpft ist.

Auf molekularer Ebene deutet die Analyse darauf hin, dass im Alter die Inaktivierung des Xi zumindest teilweise aufgehoben wird. Diese Veränderungen betreffen verschiedene Zelltypen und könnten durch epigenetische Alterungsprozesse wie eine reduzierte Xi-Methylierung oder veränderte Chromatinstruktur erklärt werden.

»Diese Ergebnisse zeigen, dass das stille X bei Frauen tatsächlich erst spät im Leben teilweise wieder erwacht und wahrscheinlich dazu beiträgt, den kognitiven Verfall zu verlangsamen«, sagt Seniorautorin Professor Dr. Dena Dubal in einer Mitteilung der Universität.

»Die Kognition ist eines unserer größten biomedizinischen Probleme, aber im alternden Gehirn sind die Dinge veränderbar, und das X-Chromosom kann uns eindeutig lehren, was möglich ist«, sagt Dubal. Die Studie eröffnet somit neue Einblicke in geschlechtsspezifische Mechanismen der kognitiven Resilienz und legt nahe, dass gezielte Modulation der Xi-Expression eine potenzielle therapeutische Strategie gegen altersbedingten kognitiven Abbau sein könnte.