In-vivo-Gentherapie bei seltener Erbkrankheit erfolgreich

Der Fehler erscheint minimal: Ein A- statt eines G-Nukleotids in einem Gen, das für den Proteaseinhibitor Alpha-1-Antitrypsin (AAT) kodiert. Die Auswirkungen sind allerdings drastisch. Denn besitzen Menschen diesen Fehler auf beiden homologen Chromosomen, hat dies massive gesundheitliche Konsequenzen. Klinisch äußert sich ein Mangel an funktionsfähigem Alpha-1-Antitrypsin oft in Form eines Emphysems oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). Hinzukommen aber auch schwere Leberschäden.

In einer Pressemitteilung berichtet nun das Biotechunternehmen Beam Therapeutics, dass mit einer Einzeldosis des Entwicklungskandidaten BEAM-302 eine dauerhafte, dosisabhängige Erhöhung von funktionellem Alpha-1-Antitrypsins bei Patienten erreicht werden konnte, die Träger einer bestimmten homozygoten Mutation waren.

Neun Patienten waren in die kleine Phase-I/II-Studie eingeschlossen. Die Genkorrektur, die in dieser Studie vorgenommen wurde, war für die Patienten einfach. Denn das Besondere ist, dass diese Korrektur in vivo durch eine einfache Infusion durchgeführt wird. Hilfreich ist dabei, dass Alpha-1-Antitrypsin bevorzugt in der Leber synthetisiert wird. Und die Leber ist mit Nanopartikeln sehr gut zu erreichen.

BEAM-302 ist eine auf die Leber zielende Lipid-Nanopartikel (LNP)-Formulierung einer CRISPR-Leit-RNA und einer mRNA, die für einen Baseneditor kodiert, der den korrigierenden Basenaustausch von A nach G katalysieren kann. Die DNA der Patienten wird dabei nicht zerschnitten, wie dies beim klassischen Ansatz des CRISPR/Cas-Systems der Fall ist. Vielmehr wurde die Nuklease-Aktivität im Cas-Enzym inaktiviert, und die Korrektur übernimmt ein Nukleobasen-modifizierendes Enzym, das an die inaktivierte Cas-Nuklease gekoppelt ist.

In der Studie wurden die Patienten in drei Gruppen eingeteilt, denn es wurden drei verschiedene Dosen des Gen-Editors getestet. Das Ergebnis war ein normales Gen, das wie vorgesehen funktioniert und möglicherweise die Leber- und Lungenschäden von Patienten stoppt. Durch eine einzige Behandlung mit BEAM-302 stiegen bei den Patienten, die die höchste Dosis von 60 mg erhalten hatten, die Spiegel an korrektem Protein bis Tag 28 auf eine Konzentration von 12,4 μM an, und der Anteil an mutiertem Protein sank um bis zu 78 Prozent, wobei nur leichte Nebenwirkungen gemeldet wurden. Laut Pressemitteilung waren die häufigsten Nebenwirkungen asymptomatisch erhöhte Leberenzyme (ALT und AST) und vorübergehende infusionsbedingte leichte Reaktionen, von denen keine eine Behandlung erforderten.

In der Pressenmitteilung sagt Dr. Noel McElvaney, Professor für Medizin am Royal College of Surgeons in Dublin, Irland: »Die Daten dieser Studie stellen einen bedeutenden Durchbruch auf dem Gebiet der AATD dar und bieten zum ersten Mal überhaupt die Möglichkeit, die mit dieser Erkrankung verbundene Lungen- und Lebererkrankung gleichzeitig zu behandeln, indem die Grundursache und das Heilungspotenzial durch eine einzige therapeutische Verabreichung bekämpft werden, was es bei einer genetischen Lungenerkrankung noch nie gegeben hat.«