Immunsystem außer Rand und Band

Seit der Einführung des ersten CTLA4-Hemmers Ipilimumab im Jahr 2011 und der beiden PD-1-Antagonisten Nivolumab und Pembrolizumab fünf Jahre später gewinnt die Immuntherapie bei Krebs zunehmend an Bedeutung. Mittlerweile ist auch schon die Kombina­tion aus CTLA4- und PD-1-Blockade bei malignem Melanom zugelassen. Diese verspricht einerseits eine Verbesserung der Wirksamkeit, andererseits nimmt aber auch die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen gegenüber der Therapie mit nur einem Checkpoint-Inhibitoren zu.

Die Nebenwirkungen der Immun­therapie zeigen typischerweise einen charakteristischen Zeitverlauf, wie Dr. Katharina Kähler, Leiterin des Hautkrebszentrums an der Universitäts­klinik in Kiel, in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift »Pharmakon« ausführt. Eher früh, nach drei bis vier ­Wochen, komme es zu Hauterscheinungen, die zumeist keine Dosisreduktion erfordern und sich topisch gut behandeln lassen. Nach sechs bis sieben Wochen zeigten sich dann gastrointestinale und hepatische Symptome, deren Besserung nach zwei bis vier ­Wochen einsetzt. Endokrinologische Effekte dagegen träten in der Regel erst nach gut neun Wochen auf und benötigen 20 Wochen bis zur Besserung, falls nicht sogar eine lebenslange Notwendigkeit bestehen bleibt.

Die frühesten autoimmunen Nebenwirkungen sind auch die häufigsten: 15 bis 40 Prozent der Patienten entwickeln unter Checkpoint-Inhibitoren ein makulopapulöses Exanthem, also einen knotig-fleckigen Hautausschlag, der vermutlich durch eine stimulierende Immunantwort des Patienten gegen die Pigmentzellen der Haut zustande kommt. Auch Juckreiz ist mit 15 bis 33 Prozent Betroffenen häufig. Wirksam sind laut Kähler topische Cortico­steroide, zum Beispiel Mometason­furoat-Creme, und Harnstoff-haltige beziehungsweise rückfettende Externa.

Durchfälle als Ausdruck einer Auto­immun-Kolitis sind vor allem unter Ipilimumab häufig. Die Darmentzündung kann so schwerwiegend sein, dass eine Perforation droht – in Studien starben sogar Patienten an dieser Komplika­tion. Leichte Durchfälle lassen sich mit Loperamid und Elektrolyten behandeln, bei stärkerer Symptomatik ist eine systemische Corticoid-Therapie indiziert. In der Regel tritt daraufhin innerhalb weniger Tage eine Besserung ein, woraufhin das Steroid über mindestens vier Wochen ausgeschlichen werden soll, um einen Rückfall zu verhindern. Bei ausbleibendem Ansprechen kann Infliximab gegeben werden.

Eine Hepatotoxizität der Arzneistoffe wird meist anhand gestiegener Trans­aminase-Werte erkannt. Die Pa­tienten sind relativ symptomarm. Auch hier wird eine orale Therapie mit Steroiden empfohlen. Spricht der Patient nicht ausreichend an, kann Mycopheno­latmofetil als zusätzliches Immunsuppressivum gegeben werden.

Auch die Hypophyse kann Ziel einer Auto­immunreaktion unter Checkpoint-Inhibitoren sein. Die immunassoziierte Hypophysitis ist unter Ipilimumab deutlich häufiger als unter PD-1-Ant­agonisten. Typische Symptome sind frontaler Kopfschmerz und deutliche Abgeschlagenheit, aber auch unspezifische Anzeichen wie Schwindel, Übelkeit, Appetitverlust und Gewichtsabnahme sind möglich. Am häufigsten fällt der Hypophysenvorderlappen aus, sodass der Cortison- und der Schilddrüsenhormon-Haushalt betroffen sind. Die thyreotrope Achse erholt sich oft wieder, die corticotrope dagegen nicht, sodass betroffene Patienten dauerhaft substituieren müssen. Eine Hochdosis-Corticoid-Therapie ist bei immunassoziierter Hypophysitits eher nicht sinnvoll, so Kähler. Stattdessen solle Hydrocortison in physiologischer Dosis von 20 bis 30 mg pro Tag substituiert werden.

Seltene Nebenwirkungen der Checkpoint-Inhibitoren betreffen die Augen (Uveitis), die Lunge (Pneumo­nitis), die Nerven (Neuropathien), das Blutbild, die Muskeln und das Herz (Myo- und Perikarditis). Kähler betont, dass unter einer solchen Therapie prinzipiell in jedem Organ eine Autoimmunität entstehen kann, sodass stets an diesen Zusammenhang gedacht werden sollte.