IL-4 lässt CAR-T-Zellen erschöpfen

Die Therapie mit eigenen T-Zellen, die im Labor mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR-T) ausgestattet wurden, bietet vielen Patienten eine wichtige Therapieoption, deren hämatologische B-Zell-Malignome nicht mehr auf klassische pharmakologische Interventionen ansprechen. Bei etwa 70 Prozent der Patienten führt diese aufwendige Therapie zunächst auch zum Erfolg. Allerdings liegen die dauerhaften Ansprechraten bei nur 30 bis 40 Prozent. Dafür können mehrere Mechanismen verantwortlich sein.

Ein Grund scheint in einer Erschöpfung der therapeutischen T-Zellen zu liegen. Das bedeutet, dass die Zellen die Fähigkeit verlieren, sich zu vermehren, Zytokine zu produzieren, Krebszellen ausfindig zu machen und diese zu eliminieren. Bei den betroffenen Patienten führt dies zu einem klinischen Rückfall.

Forschende an der Mayo Clinic in Rochester, USA, haben nach Gründen für die T-Zellerschöpfung gesucht und sind fündig geworden. Das Team um den Doktoranden Carli M. Stewart identifizierte über ein genomweites CRISPR-Knockout-Screening und andere Analysemethoden Interleukin (IL)-4 als ein zentrales Zytokin, das das Problem mitverursachen könnte.

Die Forschenden, die ihre Ergebnisse im Wissenschaftsjournal »Nature Communications« publizierten, konnten zeigen, dass CD8^±CAR-T-Zellen, die mit IL-4 behandelt wurden, phänotypische und funktionelle Anzeichen einer Erschöpfung aufwiesen. Dabei stellten die Forschenden fest, dass die IL-4-induzierte Erschöpfung nicht die CD4⁺-T-Zellen, sondern ausschließlich CD8⁺-CAR-T-Zellen betraf. Diese sind es jedoch, die zytotoxisch auf die Tumorzellen wirken sollen.

Eine Neutralisierung von IL-4 durch einen monoklonalen IL-4-Antikörper oder die Störung des IL-4-Signalwegs führte zu einer Abschwächung des Erschöpfungszustands der CAR-T-Zellen. Dies zeigte sich funktionell in einer verbesserten Antitumor-Wirksamkeit der Zellen in einem Mantelzell-Lymphom-Xenograft-Mausmodell.

In dem von den Forschenden durchgeführten CRISPR-Knockout-Screening zeigte sich auch, dass Gene, die mit IL-4-Signalwegen assoziiert sind, in chronisch stimulierten CAR-T-Zellen positiv selektiert wurden, was die direkte Rolle von IL-4 bei der Förderung der T-Zell-Erschöpfung unterstreicht. Wurde die IL-4-Produktion inhibiert, resultierte dies nicht nur in einer Reduktion des erschöpften Phänotyps der CD8-positiven CAR-T-Zellen, sondern auch in einer erhöhten Produktion von Effektorzytokinen wie IL-2 und IFN-γ und einer verringerten Koexpression mehrerer inhibitorischer Rezeptoren.

Die Studienergebnisse legen eine Neutralisierung von IL-4 als wirksame Strategie nahe, um eine Erschöpfung von CAR-T-Zellen zu vermeiden und die therapeutischen Ergebnisse einer CAR-T-Zelltherapie zu verbessern . Der Einsatz von IL-4-neutralisierenden Antikörpern, von denen einige bereits für andere Erkrankungen zugelassen sind, ist vielversprechend, um die Dauerhaftigkeit der CAR-T-Zellreaktionen bei Patienten zu verbessern.

In einer Pressemitteilung der Mayo Clinic sagt der Seniorautor der Studie, Professor Dr. Saad J. Kenderian: »Dies ist eine sehr aufregende Entdeckung, die neue Hoffnung weckt, die Herausforderungen der CAR-T-Zelltherapie zu überwinden, mit denen viele Krebspatienten konfrontiert sind«. Aus den neuen Erkenntnissen ergäben sich machbare Ansätze, das Problem pharmakologisch zu lösen.