Hormonfreier Ansatz gegen Hitzewallungen

Etwa acht von zehn Frauen leiden während der Wechseljahre unter vasomotorischen Beschwerden (Hitzewallungen), die zudem jahrelang andauern können. Eine Schlüsselrolle bei ihrer Entstehung spielen hypothalamische Neurone, die das Peptidhormon Kisspeptin sowie die Neurokinin-B- und Dynorphin-Rezeptoren exprimieren. Diese sogenannten KNDy-Neurone sind in Signalwege der autonomen Thermoregulation involviert.

Sie werden durch Neurokinin B stimuliert und unter anderem durch Estrogen inhibiert. Diese Hemmung fällt durch den Abfall der Estrogene in der Menopause weg. Daraufhin hypertrophieren die KNDy-Neurone und werden hyperaktiv, was zu einer gesteigerten Stimulation des thermoregulatorischen Zentrums führt. Die Folge sind vasomotorische Beschwerden.

Insofern lag die Hypothese nahe, dass menopausale Hitzewallungen durch die Blockade des Neurokinin-Rezeptors (NKR) reduziert werden können. Inzwischen befinden sich mehrere Wirkstoffe in der klinischen Prüfung, die diesen Ansatz verfolgen. Einer davon ist der orale Neurokinin-1- und -3-Rezeptorantagonist Elinzanetant der Firma Bayer. Er konnte in der Phase-IIb-Studie SWITCH-1 im Vergleich zu Placebo vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen signifikant senken, und zwar ab dem ersten Behandlungstag. Bei einer Hormonersatztherapie erfolgt der Wirkungseintritt in der Regel hingegen erst innerhalb von Wochen oder Monaten.

Bayer startet diesen Monat das klinische Phase-III-Studienprogramm OASIS. Darin sollen Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich 120 mg Elinzanetant an etwa 1300 Patientinnen mit vasomotorischen Symptomen untersucht werden. Erste Ergebnisse werden im Mai 2023 erwartet.

Ebenfalls am Start mit einer Phase-III-Studie ist der NK-Rezeptorantagonist Fezolinetant von Astellas Pharma. Während Bayer mit Elinzanetant eine duale Blockade des NKR verfolgt, richtet sich Fezolinetant ausschließlich gegen den Neurokinin-3-Rezeptor. Fezolinetant, ebenfalls oral verfügbar, hatte in der placebokontrollierten Phase-IIb-Studie VESTA gezeigt, dass es bei guter Verträglichkeit innerhalb von vier Wochen signifikant die Frequenz und Intensität von vasomotorischen Beschwerden reduzieren kann.

Keine weiteren Studien hingegen werden mit Pavinetant laufen. Der auch unter dem Kürzel MLE4901 bekannte Kandidat war von Astra-Zeneca entwickelt und von der Firma Millendo Therapeutics in Ann Arbor/Michigan lizenziert worden. Die Hersteller stellten bereits 2017 weitere Untersuchungen ein, da sie Pavinetant ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis bescheinigten.

NKR-Antagonisten scheinen eine vielversprechende innovative Wirkstoffklasse zur Behandlung von vasomotorischen Beschwerden in den Wechseljahren zu sein. Vor allem Frauen, die aufgrund einer hormonsensitiven Krebserkrankung nicht für eine Hormonersatztherapie infrage kommen, könnten davon profitieren. Allerdings sind auch noch viele Fragen offen. So gibt es NK3-Rezeptoren zum Beispiel auch im Magen-Darm-Trakt, der Gebärmutter und in den Eierstöcken. Daher gilt es, die Ergebnisse der Phase-III­Studien abzuwarten.