Hemmstoffe der Aldosteronsynthase in Entwicklung

Erhöhte Aldosteronwerte gelten als ein Schlüsselfaktor für die Entstehung von Bluthochdruck. Lorundrostat ist ein oral verfügbarer, hochselektiver Aldosteronsynthase-Hemmer, der unter anderem für die Behandlung von unkontrolliertem Bluthochdruck entwickelt wird. Weitere Aldosteronsynthase-Hemmer in der Pipeline sind Baxdrostat und Dexfadrostat.

Bei der Entwicklung dieser neuen Wirkstoffklasse besteht die Herausforderung, dass die Cortisolsynthase (CYP11β1) und die Aldosteronsynthase (CYP11β2) sehr ähnlich zueinander sind. Die beiden Enzyme weisen eine Homologie von mehr als 93 Prozent auf. Man möchte aber nicht die Cortisolproduktion, sondern nur jene von Aldosteron bremsen. Die Arzneistoffkandidaten benötigen somit eine hohe Selektivität für das Enzym CYP11β2. Diese hat Lorundrostat zu bieten. Es weist in vitro eine 374-fach höhere Selektivität für die Aldosteron- gegenüber der Cortisolsynthase auf.

Im Fachjournal »JAMA« sind aktuell die Ergebnisse einer placebokontollierten und randomisierten Phase-II-Studie mit 200 Patienten mit unkontrollierter und behandlungsresistenter Hypertonie veröffentlicht worden. Unterschiedliche Dosierungen von Lorundrostat – als Add-on zu einer Hintergrundbehandlung mit zwei oder mehr Antihypertonika verabreicht – wurden darin getestet. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert nach acht Wochen.

Bei Teilnehmern mit niedriger Plasma-Renin-Aktivität (PRA) senkten 50 beziehungsweise 100 mg Lorundrostat einmal täglich den systolischen Blutdruck signifikant stärker als Placebo (–14,1 beziehungsweise –13,2 mmHg versus –4,1 mmHg). Bei Probanden ohne reduzierte PRA senkte 100 mg Lorundrostat einmal täglich den systolischen Blutdruck um 11,4 mm Hg, was mit der Blutdrucksenkung bei Teilnehmern aus der erstgenannten Kohorte, die die gleiche Dosis erhielten, vergleichbar war.