Gute Studien-Ergebnisse für Lepodisiran

Lipoprotein(a), kurz Lp(a), ist ein Blutfettpartikel, der dem LDL-Cholesterol stark ähnelt. Zusätzlich zu Apolipoprotein B-100 enthält er aber auch Apolipoprotein(a) , das an Apolipoprotein B-100 kovalent gebunden ist. Medizinisch relevant ist Lp(a) vor allem wegen seiner gefäßschädigenden Wirkung: Es gilt als unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall – selbst dann, wenn die Cholesterolwerte unauffällig sind.

Der Normalwert liegt bei unter 30 mg/dl (75 nmol/l ). Wer höhere Werte aufweist, kann aktuell kaum aktiv gegensteuern: Die Lp(a)-Konzentration ist genetisch festgelegt und bleibt weitgehend unbeeinflusst von Lebensstil, Ernährung oder Bewegung. Medikamente mit nachweislich wirksamer Senkung gibt es bislang nicht; PCSK9-Inhibitoren haben nur einen moderaten Effekt. In schweren Fällen bleibt als Therapieoption nur die Lipoprotein-Apherese, ein aufwendiges Verfahren zur maschinellen Blutreinigung.

Die Lp(a)-Konzentration ergibt sich maßgeblich über die Produktion von Apolipoprotein(a) in der Leber, für die das Gen LPA verantwortlich ist. Naheliegend ist es daher, Wirkstoffe zu entwickeln, die die hepatische Produktion von Apolipoprotein(a) drosseln, um den Lp(a)-Wert zu senken.

Ein Kandidat, der diese Aufgabe hat, ist Lepodisiran, entwickelt vom US-Pharmakonzern Eli Lilly. Dabei handelt es sich um kleine interferierende RNA-Stränge (siRNA), die komplementär zu Teilen der LPA-mRNA sind, diese binden und zerstören lassen und somit entsprechend die Produktion des Proteins verhindern – das Prinzip ist als RNA-Interferenz bekannt. Lepodisiran hat eine ungewöhnliche Tetraloop-Struktur, die drei N-Acetylgalactosamin-Konjugate enthält, um in die Leber zu gelangen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser langwirksamen siRNA wurde nun in einer Phase-II-Studie getestet, deren Ergebnisse im »New England Journal of Medicine« veröffentlicht wurden. Hierfür erhielten 320 Personen verschiedene Dosierungen von Lepodisiran (16, 96 oder 400 mg) oder Placebo jeweils an Tag 1 und erneut nach 180 Tagen. Eine Gruppe erhielt nur 400 mg zu Beginn und ein Placebo an Tag 180. Für die Hauptanalyse wurden die Gruppen mit der 400 mg-Anfangsdosis gepoolt. Die prozentuale Senkung des Lp(a)-Spiegels gegenüber Placebo lag bei  minus 40,8 Prozent in der untersten Dosierungsgruppe,  minus 75,2 Prozent in der 96-mg-Gruppe und bei  minus 93,9 Prozent in der höchsten Gruppe.

Die Nebenwirkungen blieben überschaubar. Leichte Reaktionen an der Injektionsstelle traten in der höchsten Dosisgruppe bei bis zu 12 Prozent der Teilnehmenden auf. Schwere Nebenwirkungen wurden zwar beobachtet, jedoch von den Prüfärzten nicht auf das Medikament oder die Placeboinjektion zurückgeführt.

Ob der Wirkstoff tatsächlich Herzinfarkte oder Schlaganfälle verhindern kann, muss in größeren Studien geklärt werden. Eine auf einen längeren Zeitraum angelegte Phase-III-Studie, die diese kardiovaskulären Outcomes in den Blick nimmt, sei bereits auf dem Weg, heißt es in der Publikation.