Gute Daten für GLP-1-Agonisten in Tablettenform

In einer unternehmensinternen Präsentation am 15. April stellte Lilly erstmals Phase-III-Studiendaten von Orforglipron vor. Laut dem »Time«-Magazin, das den Entwicklungsprozess des Wirkstoffs eng begleitet hat, waren die Ergebnisse sehr ermutigend. Lilly berichtete in einer Pressemitteilung, dass die tägliche Einnahme einer Tablette Orforglipron den HbA_1c-Wert bei Typ-2-Diabetikern über alle getesteten Dosen im Durchschnitt um 1,3 bis 1,6 Prozent senkt und zu einem signifikanten Gewichtsverlust von durch schnittlich 7,9 Prozent führt. Damit scheint die Wirksamkeit von Orforglipron vergleichbar zu sein mit der von Lillys dualem GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten Tirzepatid (Mounjaro®), der injiziert wird.

Besonders bedeutsam war, dass die Nebenwirkungsrate von Orforglipron der der Placebogruppe in zentralen Aspekten entsprach und dass keine hepatotoxischen Effekte aufgetreten waren. Ganz andere Erfahrungen hatte Konkurrent Pfizer in seiner Danuglipron-Studie gemacht. Dort war bei einem asymptomatischen Teilnehmer in einer der Dosierungsoptimierungsstudien eine potenzielle arzneimittelinduzierte Leberschädigung aufgetreten, die nach Absetzen von Danuglipron wieder abklang. Obwohl die Gesamtfrequenz von Leberenzym-Erhöhungen in der Sicherheitsdatenbank mit mehr als 1400 Teilnehmern für Danuglipron im Einklang mit zugelassenen Wirkstoffen dieser Klasse stand, war dieser eine Fall für das Unternehmen Grund genug, die Weiterentwicklung von Danuglipron einzustellen.

Orforglipron (LY3502970) ist ein neuartiger, oral bioverfügbarer Nichtpeptid-Agonist am GLP-1-Rezeptor. Anders als herkömmliche GLP-1R-Agonisten, die auf peptidischen Strukturen basieren und in der Regel subkutan verabreicht werden müssen, weist Orforglipron ein so günstiges pharmakokinetisches Profil auf, dass es für die orale Applikation entwickelt werden konnte. In präklinischen Modellen war Orforglipron wirksam, vergleichbar mit dem injizierbaren Peptidagonist Exenatid.

Der Wirkstoff entfaltet seine Effekte über bekannte Mechanismen, indem er die Magenentleerung verzögerte, den Appetit zentral hemmt sowie die Insulinsekretion bei gleichzeitiger Glukagonhemmung steigert. Diese Eigenschaften wirken sich nicht nur positiv auf das Körpergewicht und eine Glykämiekontrolle aus, sondern offenbar auch auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, Leber- und Nierenfunktion, möglicherweise sogar auf neuroinflammatorische Prozesse (zum Beispiel bei Alzheimer) und Suchterkrankungen.

In vitro zeigte Orforglipron eine hohe Potenz zur Aktivierung der cAMP-Signalkaskade über aktivierende G-Proteine (Gαs), jedoch ohne β-Arrestin zu rekrutieren. Das ist therapeutisch interessant, da β-Arrestin-abhängige Signalwege mit Desensitivierung in Verbindung gebracht werden.

Bemerkenswert ist, dass Orforglipron selektiv am humanen GLP-1R wirkt, jedoch wegen unterschiedlicher Strukturmerkmale des humanen und des Maus-GLP-1-Rezeptors nicht am Mausrezeptor. Aus diesem Grund mussten die Tierversuche mit transgenen Mäusen durchgeführt werden, die humane GLP-1-Rezeptoren exprimieren.

In Phase-I-Studien wurde evaluiert, ob prandiale Bedingungen (nüchtern versus nach Nahrungsaufnahme) klinisch relevante Auswirkungen auf die Wirkstoffaufnahme und die Wirkung haben. Es stellte sich heraus, dass eine Nahrungsaufnahme die systemische Exposition gegenüber Orforglipron zwar reduziert, die beobachteten Unterschiede in AUC und C_max aber als klinisch nicht bedeutsam eingestuft werden können.

Orforglipron war ursprünglich vom japanischen Unternehmen Chugai entwickelt worden. Er wurde dann frühzeitig von Lilly lizenziert, was sich jetzt als ein wichtiger strategischer Schritt erweisen könnte.

Die Herstellung des Wirkstoffs war besonders herausfordernd, denn 30 Syntheseschritte sind erforderlich, um Orforglipron zu synthetisieren. Das sind mehr als doppelt so viele wie bei vergleichbaren oralen Wirkstoffen. Das Entwicklerteam um Dr. Sarah O’Keeffe etablierte ein vollständig neues, Lösungsmittel-armes Herstellungsverfahren mit deutlich gesteigerter Effizienz, das dann sehr schnell für eine großtechnische Herstellung angepasst wurde.

Sollte Orforglipron eine Zulassung erhalten, könnte es als erste orale GLP-1-Therapie zur Gewichtsreduktion auf den Markt kommen. Dies hätte immense Konsequenzen, da die Produktions- und Logistikkosten geringer sind als bei den peptidischen Agonisten. Zudem wäre die Verfügbarkeit in globalen Märkten einfacher zu gewährleisten, unter anderem deshalb, weil eine Kühlkette entbehrlich ist.