Hypothese

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GLP-1-Agonisten könnten Krebsrisiken senken

In dem aktuellen Perspective-Artikel, der jetzt im Wissenschaftsmagazin »Nature Cancer« erschien, analysieren die Autoren Dr. Julian M. Yabut und Professor Dr. Daniel J. Drucker vom Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute am Mt. Sinai Hospital der University of Toronto umfassend den aktuellen Wissensstand zur Beziehung zwischen GLP-1-basierten Medikamenten und der Krebsentstehung sowie der Tumorprogression. Drucker war ganz maßgeblich an der Entwicklung der GLP-1-Agonisten beteilig.

Ausgangspunkt des Übersichtsartikels ist die gut belegte epidemiologische Evidenz, dass Adipositas und Typ-2-Diabetes das Risiko zahlreicher Tumorentitäten erhöhen. Beide Krankheitsbilder sind durch Hyperinsulinämie, chronisch niedrig gradige Entzündung, veränderte Adipokin-Profile und durch eine pro-onkogene metabolische Umgebung gekennzeichnet, was nahelegt, zu untersuchen, ob moderne Stoffwechseltherapien, die Gewicht, Glucosestoffwechsel und Inflammation nachhaltig verbessern, auch das Krebsrisiko beeinflussen könnten.

Tatsächlich deuten die Ergebnisse etlicher Register- und Kohortenstudien an, dass die eingesetzten GLP-1-Medikamente nicht nur die glykämische Kontrolle verbessern, einen ausgeprägten Gewichtsverlust induzieren und systemische Entzündungsprozesse reduzieren, sondern auch zur Reduktion der Inzidenz Adipositas-assoziierter Krebserkrankungen beizutragen scheinen.

Zudem liefern retrospektiven Analysen aus Versorgungsdatenbanken Hinweise, dass bei Typ-2-Diabetikern, die mit GLP-1-Agonisten statt mit Insulin oder anderen Antidiabetika behandelt werden, niedrigere Raten unter anderem von Darm- und Magenkrebs, Leberkrebs, Gebärmutter- und Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lungenkrebs, Tumoren im Bereich der Speiseröhre sowie meningeale Tumoren beobachtet werden.

Gleichzeitig betonen die Autoren aber auch die Limitationen dieser Daten. Denn geringe absolute Ereigniszahlen könnten einen Detektions- und Selektionsbias provozieren, da Informationen zur Therapiedauer, zur Adhärenz und zum tatsächlichen Gewichtsverlust oft unzureichend sind und randomisierte Endpunktstudien mit Krebsinzidenz als primärem Outcome fehlen.

Zudem bleibt auch festzuhalten, dass Gewichtsreduktion durch bariatrische Chirurgie oder Lebensstilintervention ebenfalls das Risiko für Adipositas‑assoziierte Tumoren in Kohorten und randomisierten Studien zu senken scheint, was die Frage aufwirft, ob nicht die pharmakologisch induzierte Gewichtsabnahme den onkologischen Effekt entfaltet.

Ein zentrales Thema des Artikels ist die Unterscheidung zwischen indirekten, gewichtsabhängigen Effekten und möglichen direkten, gewichtsunabhängigen Wirkungen von GLP-1-Signalen auf Tumoren. Hinweise auf direkte, gewichtsunabhängige Wirkungen liefern vor allem auch präklinische Modelle. Denn GLP-1- und GIP-Rezeptoren werden in einer Vielzahl normaler und neoplastischer Gewebe exprimiert, darunter neuroendokrine Tumoren, bestimmte Hirntumoren, Brust-, Prostata-, gastrointestinale sowie pankreatische Neoplasien.

In Zellkultur- und Tiermodellen wurden sowohl proliferationshemmende als auch proliferationsfördernde Effekte beschrieben, abhängig von der Tumorentität, der Rezeptorexpression, der Ligandenkonzentration und dem experimentellen Design. Hinzu kommt, dass die methodische Erfassung von GLP-1- und GIP-Rezeptoren technisch anspruchsvoll ist und dass viele frühere Arbeiten auf unzureichend validierten Antikörpern beruhen, was die Interpretation erschwert.

Besonders innovativ ist die Diskussion der Tumormikroumgebung (TME). GLP-1-Medikamente könnten potenziell nicht nur Tumorzellen direkt beeinflussen. Zusätzlich könnten auch Immunzellen, Endothel, Nährstoffverfügbarkeit und inflammatorische Signalwege moduliert werden.

Darauf deuten präklinische Daten hin, die eine veränderte Infiltration von T-Zell-Subpopulationen, eine Reduktion myeloider suppressiver Zellen sowie eine Verschiebung hin zu einer antitumoralen Immunantwort zeigen. Zusätzlich könnten zentrale neuronale Effekte von GLP-1-Signalen systemische Entzündungsreaktionen dämpfen und so indirekt das Tumorwachstum beeinflussen. Inwieweit diese Daten klinische Relevanz besitzen und ob sie unabhängig vom Gewichtsverlust wirken, bleibt allerdings noch zu zeigen.

Ein eigenes Kapitel des Übersichtsartikels ist sicherheitsrelevanten Aspekten gewidmet. Im Zentrum dieser Überlegungen steht der Schilddrüsenkrebs. Während GLP-1-Rezeptoragonisten bei Nagern eine C-Zell-Hyperplasie und medulläre Schilddrüsentumoren induzieren können, ließ sich ein entsprechender Zusammenhang beim Menschen bislang nicht überzeugend nachweisen. Letztlich sind die verfügbaren epidemiologischen Daten (noch) widersprüchlich und teilweise durch einen Detektionsbias erklärbar.

Dennoch bleiben GLP-1-Medikamente bei Personen mit medullärem Schilddrüsenkarzinom oder mit einer multiplen endokrinen Neoplasie MEN-2, die durch eine aktivierende Mutation des Protoonkogens RET auf Chromosom 10 induziert wird, kontraindiziert.

Die Autoren resümieren, dass GLP-1-Medikamente ein erhebliches Potenzial zur Reduktion Adipositas- und Diabetes-assoziierter Krebsrisiken haben könnten. Allerdings reiche die derzeitige Evidenz nicht aus, um einen Einsatz zur primären Krebsprävention zu rechtfertigen.