Fünf Varianten von Alzheimer entdeckt

Wie genau eine Alzheimer-Erkrankung entsteht, ist noch nicht verstanden. Eine Rolle in der Pathogenese spielen β-Amyloid- und τ-Proteine, die im Gehirn verklumpen. Auch andere Prozesse wie Entzündungen, RNA-Metabolismus und Zellwachstum scheinen an der Krankheitsentstehung beteiligt zu sein. Um die Prozesse genauer zu untersuchen, analysierte ein Team um Dr. Betty Tijms von der Freien Universität Amsterdam und Kollegen von der Universität Maastricht massenspektroskopisch das Vorkommen von 1058 Proteinen in der Zerebrospinalflüssigkeit von 419 Alzheimer-Patienten und 187 gesunden Kontrollen. Abhängig von Veränderungen der Proteinmengen konnte das Team fünf verschiedene Formen von Alzheimer unterscheiden, die es im Fachjournal »Nature Aging« nun vorstellt.

Subtyp 1 wird demnach durch Proteine charakterisiert, die mit neuronaler Hyperplastizität zusammenhängen, Subtyp 2 durch eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems, vor allem der Mikroglia sowie der Zytokinproduktion, und Subtyp 3 durch RNA-Dysregulation. Letztere könnte über falsches Spleißen von RNA zu fehlerhaften Proteinen unter anderem der Zytoskelettorganisation führen. Dem Subtyp 4 liegt eine Dysfunktion der Plexus choroidei zugrunde; das sind Adergeflechte in den Hirnventrikeln, die die Zerebrospinalflüssigkeit bilden. Subtyp 5 schließlich basiert auf einer Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke.

Jeder Subtyp sei mit bestimmten Risiko-Genvarianten der Alzheimer-Krankheit verbunden gewesen, berichten die Forschenden. Die Proteom-Muster der verschiedenen Alzheimer-Subtypen waren schon in der präklinischen Phase zu erkennen und blieben im weiteren Verlauf der Erkrankung mehr oder weniger stabil.

Die Subtypen unterschieden sich auch hinsichtlich der klinischen Ergebnisse, der Überlebenszeiten und der anatomischen Muster der Hirnatrophie. So hatten etwa Personen mit Demenz des Subtyps 3 die kürzeste durchschnittliche Überlebenszeit von 5,6 Jahren, während Personen mit einer Alzheimer-Erkrankung des Subtyps 1 durchschnittlich 8,9 Jahre und damit am längsten überlebten.

Im Vergleich zu Kontrollen wurden bei Patienten der Subtypen 1, 2 und 3 erhöhte τ-Werte im Liquor gefunden, während Patienten mit den Subtypen 4 und 5 überwiegend normale τ-Werte aufwiesen. Die β-Amyloid-Level waren zum Beispiel bei Subtyp 1 erhöht, bei Subtyp 3 normal und bei Subtyp 4 erniedrigt.

Die Ergebnisse könnten für die Arzneimittelforschung von großer Bedeutung sein, heißt es in einer Pressemitteilung des Amsterdam University Medical Center. »Sie bedeuten, dass ein Medikament nur bei einer Variante der Alzheimer-Krankheit wirken könnte. So kann ein Medikament, das die Amyloidproduktion hemmt, bei der Variante mit erhöhter Amyloidproduktion wirksam sein, bei der Variante mit verringerter Amyloidproduktion jedoch schädlich sein«, steht in der Mitteilung.

Ihre Ergebnisse wiesen auf eine molekulare Heterogenität der Alzheimer-Krankheit hin und unterstrichen die Notwendigkeit einer personalisierten Medizin, schreiben die Autoren in der Publikation. Als Nächstes wollen sie untersuchen, ob die unterschiedlichen Alzheimer-Subtypen tatsächlich unterschiedlich auf Arzneistoffe reagieren. Und auch in künftigen Studien sollte die Proteomik beziehungsweise der Subtyp berücksichtigt werden, wenn die Wirkungen und Nebenwirkungen analysiert werden.