Fixkombination bei Mukoviszidose

Symkevi enthält pro Filmtablette 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor. Angewendet werden darf das neue Präparat als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor 150-mg-Tabletten (Kalydeco^®) bei CF-Patienten ab zwölf Jahren. Voraussetzung ist, dass die Patienten homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden 14 Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.

CF ist eine seltene, lebensverkürzende, genetisch bedingte Erkrankung, von der in Deutschland etwa 6000 Menschen betroffen sind. Ursache ist ein defektes oder fehlendes CFTR-Protein als Folge von Mutationen im CFTR-Gen. Inzwischen sind etwa 2000 verschiedene Mutationen bekannt. Die Mutation F508del ist in Deutschland für etwa 70 Prozent aller CF-Patienten verantwortlich. Der Verlust von drei Basenpaaren hat zur Folge, dass das CFTR-Protein falsch gefaltet und vor Erreichen der Zellmembran von Proteasen zerstört wird. Dadurch kommt es zu einem mangelhaften Salz- und Wasseraustausch von Zellen verschiedener Organe, einschließlich der Lunge. In der Folge sammelt sich dort abnorm dicker, klebriger Schleim an, der chronische Lungeninfektionen und eine fortschreitende Schädigung der Lunge verursacht.

Tezacaftor ist ein sogenannter ­CFTR-Korrektor. Er unterstützt den Reifungsprozess von CFTR-Kanal-Molekülen in der Zelle und bringt eine größere Anzahl an funktionalen Kanal-Molekülen zu ihrem Wirkort an der Zelloberfläche. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator und verbessert die Funktion des CFTR-Proteins, sobald es die Zelloberfläche erreicht hat. CFTR-Potentiatoren und -Korrektoren wirken also synergistisch.

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Symkevi morgens und eine Tablette Kalydeco abends. Sie sollten im Abstand von etwa 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Hat der Patient eine Dosis vergessen, und sind seit der letzten höchstens sechs Stunden vergangen, sollte er die versäumte Dosis nachholen und im ursprünglichen Rhythmus weitermachen. Sind mehr als sechs Stunden vergangen, sollte er die versäumte Dosis auslassen und die nächste zur üblichen Zeit einnehmen.

Bei manchen CF-Patienten sind unter Symkevi, aber auch unter einer Ivacaftor-Monotherapie, erhöhte Trans­aminasewerte festgestellt worden. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der ALT- oder AST-Werte vor Beginn der Behandlung, alle drei Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei einem erheblichen Anstieg der Transaminasewerte ist die Behandlung zu unterbrechen, bis sich die Werte wieder normalisiert haben. Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme sind sorgfältig gegeneinander abzuwägen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird die Anwendung nur empfohlen, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, sollte das neue Präparat mit Vorsicht angewendet werden.

Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was potenziell zu einem Wirksamkeitsverlust bei Symkevi und Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen. Wird die Kombination gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet, ist eine Anpassung der Symkevi- und Ivacaftor-Dosis erforderlich. Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten. Da Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann, wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Symkevi in Kombination mit Ivacaftor eine Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Vorsichtshalber sollten Schwangere das neue Medikament nicht erhalten. Bei Stillenden ist zu entscheiden, ob die Frau das Stillen beendet oder auf die Behandlung mit Symkevi verzichtet beziehungsweise die Therapie unterbricht.

Die Zulassung basiert auf den Daten der beiden Phase-III-Studien EVOLVE (DOI: 10.1056/NEJMoa1709846) und EXPAND (DOI: 10.1056/NEJMoa1709847). An ihnen nahmen insgesamt etwa 750 CF-Patienten im Alter von 12 Jahren und älter teil, die entweder zwei Kopien der F508del-Mutation (EVOLVE) oder eine F508del-Mutation sowie eine ­Mutation mit einer CFTR-Restfunktion (EXPAND) hatten. In beiden Studien verbesserte Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor verglichen mit Placebo signifikant die Lungenfunktion, die durch die absolute Veränderung der Einsekundenkapazität (ppFEV₁) gegenüber dem Ausgangswert bestimmt wurde. In EVOLVE kam es nach 24 Wochen Therapie zu einem Anstieg der Einsekundenkapazität um 4,0 Prozentpunkte; die Exazerbationsrate lag um 35 Prozent geringer als in der Placebogruppe. In der EXPAND-Studie betrug der Unterschied zu Placebo 6,8 Prozentpunkte.

Zudem beinhaltete das Studiendesign von EXPAND eine Gruppe mit einer Ivacaftor-Monotherapie. Hier betrug der Unterschied 4,7 Prozentpunkte. Die Differenz von 2,1 Prozentpunkten ist signifikant, was darauf hindeutet, dass die Kombination für CF-Patienten mit einer F508del-Mutation und CFTR-Restaktivität assoziierten Mutation die bessere Wahl ist.

Insgesamt wurde die Kombination gut vertragen. Es gab keine Studienabbrüche aufgrund der Behandlung. Als häufigste Nebenwirkungen traten Kopfschmerzen und Nasopharyngitis auf.