Escape-Strategie von Knochenmetastasen entdeckt

Knochenmetastasen tragen einen erheblichen Teil zur Krebssterblichkeit bei – auch weil sie bis jetzt schlecht behandelbar sind. Sie können sich etwa den Angriffen durch Immuntherapeutika wie  Immun-Checkpoint-Inhibitoren entziehen. Der Mechanismus, wie ihnen das gelingt, konnte nun mithilfe von Mausmodellen entschlüsselt werden. Die Ergebnisse präsentierte ein Team um Dr. Tao Shi von der Universität Nanjing, China, im August im Fachjournal »Cancer Cell«. 

Im Mikromilieu von Knochenmetastasen werden neutrophile Granulozyten, die Teil des angeborenen Immunsystems sind, umprogrammiert. Verantwortlich ist dafür das Protein Dickkopf 1 (DKK1), das die Granulozyten in einen unreifen Zustand zurückversetzt. Diese wieder unreifen Granulozyten produzieren ein weiters Protein, CHI3L3, das die Aktivierung und Funktion zytotoxischer CD8+ T-Zellen stört. Auf diese Weise kreieren die Tumorzellen ein immunsuppressives Milieu und entziehen sich einer Immunantwort.

Die Forschenden konnten zeigen, dass die neutrophilen Granulozyten wieder besser heranreiften, wenn  das Protein DKK1 durch einen spezifischen Antikörper blockiert wurde. In der Folge war die Funktion der T-Zellen nicht mehr beeinträchtigt, die Knochenmetastasen der Mäuse sprachen wieder auf eine Immuntherapie an und schrumpften. Die Ergebnisse wurden in mehreren Mausmodellen  für Brust-, Magen- und Lungenkrebs sowie in humanen Proben validiert. Bei einigen Mäusen mit tripel-negativem Brustkrebs verschwanden die Knochenmetastasen ganz, berichten die Forschenden.

Somit scheint sich DKK1 als Schlüsselmolekül in der Immunflucht von Knochenmetastasen herauszukristallisieren. »Diese Studie deckt einen Hauptgrund auf, warum Immuntherapien bei Patienten mit Knochenmetastasen häufig versagen«, erläuterte Mitautor Professor Dr. Taha Merghoub von der Weill Cornell University in New York, USA, in einer Mitteilung. »Die Blockade von DKK1 könnte bestehende Immuntherapien gegen Knochenmetastasen, für die es derzeit keine wirksamen Behandlungen gibt, deutlich verbessern«, ergänzt Shi. Die Ergebnisse deuten den Autoren zufolge darauf hin, dass eine Blockade von DKK1 als Kombinationstherapie etwa mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt werden könnte.

»Das ist eine spannende Perspektive, zumal ein DKK1-blockierender Antikörper (DKN-01) bereits in klinischen Studien getestet wird«, sagte Shi. »Das könnte den Transfer dieser Erkenntnisse in die klinische Anwendung erheblich beschleunigen.« Das Team deckte zudem einen ganzen Signalweg auf, der durch DKK1 aktiviert wird und zur Reprogrammierung der Immunzellen führt – was eine Reihe von therapeutischen Targets liefert. Allerdings müssen die Ergebnisse aus den Mausmodellen zunächst noch in weiteren Studien reproduziert werden.